2019年ASCO盛會(huì )終于正式拉開(kāi)帷幕，在肺癌會(huì )場(chǎng)，EGFR耐藥后處理成為大家討論的焦點(diǎn)，同時(shí)也報道了許多新藥和耐藥處理方案，讓肺癌離慢病管理又進(jìn)了一步。今天，筆者就給大家介紹一個(gè)會(huì )上報道的重磅新藥--JNJ-372。
JNJ-372（JNJ-61186372）是美國強生公司與丹麥Genmab公司合作，基于DuoBody平臺研發(fā)的靶向EGFR以及cMet的人源化雙特異性抗體。JNJ-372能夠同時(shí)抑制EGFR以及cMet的磷酸化，以及下游信號的激活，并且有較強的ADCC（抗體依賴(lài)性細胞介導的細胞毒作用）。
抗瘤譜廣，對EGFR各突變亞型均有效
JNJ-372的一項I期臨床研究（NCT02609776）納入了108例經(jīng)治EGFR突變晚期NSCLC患者，其中包括了EGFR三代耐藥， EGFR 20 ins突變，MET擴增以及其他罕見(jiàn)突變耐藥患者。
MET信號通路在細胞遷移、增殖分化和凋亡中發(fā)揮著(zhù)重要的作用，MET基因異常會(huì )促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，是導致NSCLC患者原發(fā)或繼發(fā)耐藥、預后差的原因之一。MET基因擴增使得患者對EGFR-TKIs耐藥，直接影響療效。
結果發(fā)現， 在后線(xiàn)治療中，ORR達到了30%，并且療效遍及各種EGFR亞型。這些患者包括C797S突變，MET擴增，既往對奧希替尼耐藥的患者。
對難治性20插入突變有奇效
EGFR20ins突變是EGFR突變的第三大類(lèi)型，多發(fā)生于亞裔、女性、非吸煙、腺癌人群，與經(jīng)典EGFR突變的臨床及病理特征相同。
對EGFR20ins患者進(jìn)行亞組分析，JNJ-372的DCR居然達到！ORR為30%。如此漂亮的數據給難治的20ins患者帶來(lái)新希望。另外，在這些人群中有2例是對波奇替尼耐藥的患者，用JNJ-372治療達到了部分緩解PR及疾病控制SD。
總的來(lái)說(shuō)，JNJ-372在不同的EGFR突變亞型都展現了療效，包括目前臨床急需解決的C797S突變、MET及20ins。
JNJ-372安全性良好
JNJ-372最常見(jiàn)的治療后出現的不良反應是輸液相關(guān)反應（76％），表現為流感樣癥狀，但主要是第一次靜脈滴注時(shí)出現輸液相關(guān)反應，隨著(zhù)治療繼續，輸液相關(guān)反應發(fā)生率逐漸降低。其他不良反應為皮疹、乏力、呼吸困難、甲溝炎、血白蛋白減少、瘙癢、惡心、便秘、頭暈、頭痛、肺炎和食欲下降等。JNJ-372耐受性良好，9%患者發(fā)生3級以上藥物相關(guān)不良反應，其中只有1例4級脂肪酶升高，4%的患者減量，8%的患者因不良反應終止治療，沒(méi)有患者因不良反應死亡。
JNJ-372的作用機制
JNJ-372主要通過(guò)三種機制發(fā)揮作用：
1. 通過(guò)和腫瘤細胞表面的EGFR、c-Met受體結合，直接從源頭上抑制EGFR、c-Met信號通路。
2. 降解EGFR、c-Met受體，也是直接掐斷EGFR、c-Met信號通路的源頭。
3. 介導抗體依賴(lài)性的細胞介導的細胞毒作用。原理就是JNJ-372這類(lèi)單抗藥物跟腫瘤細胞表面的特定受體結合后就掛在腫瘤細胞表面，免疫系統就誤以為這是細菌或病毒入侵，就會(huì )派出免疫細胞，主要是NK細胞去裂解被抗體結合的腫瘤細胞。
聯(lián)合治療或能增強療效
ASCO大會(huì )的專(zhuān)家在點(diǎn)評中認為要進(jìn)一步提高JNJ-372的緩解率可以考慮在未來(lái)的研究中聯(lián)合其他EGFR靶向藥，或者聯(lián)合一種免疫治療藥物Monalizumab，提高NK細胞活性，增強ADCC作用。
JNJ-372在研究中顯示出了良好的耐受性和初步療效，雙抗的協(xié)同效應給未來(lái)克服EGFR-TKI耐藥帶來(lái)新的希望，期待后續的擴展研究進(jìn)一步提供更確切的療效和安全性數據。希望奧希替尼耐藥這個(gè)世界性難題，早日得到解決。
來(lái)源：2019 ASCO 口頭報告
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