讓臨床試驗脫離藥企的影響，能實(shí)現醫藥救人的本質(zhì)嗎？

       如果企業(yè)的一項**臨床試驗公布，94%的受試者表現出總體免疫反應，那么股票會(huì )跌還是會(huì )漲？

       Inovio面臨的結果是，當天收盤(pán)時(shí)下跌15%。

       盡管Inovio認定結果是積極樂(lè )觀(guān)的，但投資者們卻似乎認為這些信息不足以證明**有效。因為公告中沒(méi)有提供"中和抗體"的詳細信息，甚至分析師Keith Speights 認為，"其他研究表明，33-40%恢復期患者體內中和抗體低于可檢測水平，而Inovio可能在試圖有意無(wú)意淡化其重要性。"

       這可能是近期相對明顯的一個(gè)案例，事關(guān)臨床試驗數據的公正與權威性。藥物在上市前會(huì )做一系列的試驗，但這些數據可能會(huì )有誤導性，因為藥企可能會(huì )干擾數據的解讀。

       一、信任危機

       近日，一本關(guān)于醫學(xué)和藥學(xué)關(guān)系的書(shū)籍引發(fā)關(guān)注，書(shū)名《The Illusion of Evidence-Based Medicine: Exposing the Crisis of Credibility in Clinical Research》，如果翻譯成中文，可能是《循證醫學(xué)的信任危機》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《循》）。

       Nuture為此發(fā)布了書(shū)評"藥物、金錢(qián)和誤導性證據"。

       這并不是唯一一本探討醫藥行業(yè)腐敗的書(shū)籍，但該書(shū)提出了一個(gè)新穎的觀(guān)點(diǎn)，既然藥企會(huì )通過(guò)各種方式去干擾臨床試驗，那么改變現有的臨床程序，讓試驗和藥企分離，是不是可以讓制藥商免除信任危機？

       在目前尋找COVID-19治療方法和**的競賽中，經(jīng)過(guò)國家批準的制藥企業(yè)獲得了社會(huì )各界更多的關(guān)注。而該書(shū)提醒我們不要抱太大希望，因為并非每家藥企都值得信任。盡管藥物**在上市前必須經(jīng)過(guò)臨床試驗，而且臨床試驗遵循的循證醫學(xué)已經(jīng)出現很久，但已經(jīng)有很多書(shū)籍都提到過(guò)循證醫學(xué)的局限性。尤其是當臨床科學(xué)與制藥行業(yè)的追逐利潤摻雜在一起時(shí)，循證醫學(xué)這種科學(xué)方法會(huì )被破壞掉，比如通過(guò)對負面數據的選擇性屏蔽。

       因為該書(shū)內容揭示的藥企內幕過(guò)于敏感，作者甚至擔心那些大型出版社會(huì )要求做出修改，所以他們選擇了一家小型的獨立出版社合作，盡可能避免與制藥行業(yè)有關(guān)的學(xué)術(shù)出版商打交道。公平地說(shuō)，主流出版商也發(fā)表過(guò)類(lèi)似的文章；其中包括《新英格蘭醫學(xué)雜志》（New England Journal of Medicine）前主編馬西婭·安吉爾（Marcia Angell）的《制藥業(yè)的真相》（The Truth About The Drug Companies，2004），以及激進(jìn)的臨床流行病學(xué)家本·戈達克（Ben Goldacre）的《壞醫藥》（Bad Pharma，2012）。

       二、殘酷現狀

       《循》的作者朱雷迪尼和麥克亨利說(shuō)，盡管關(guān)于醫藥行業(yè)腐敗的書(shū)籍多有問(wèn)世，但自從這些作品出版以來(lái)，行業(yè)幾乎沒(méi)有什么變化。學(xué)術(shù)界仍然不斷有人會(huì )為那些制藥公司撰寫(xiě)論文，以換取不菲的報酬。甚至這些醫藥公會(huì )向期刊施壓，要求它們發(fā)表論文；在這些論文、數據基礎上，再要求監管機構批準藥品。醫藥公司可能控制著(zhù)醫藥界的各個(gè)角落，兩人甚至將這些黑幕行為稱(chēng)之為"有組織犯罪"。

       當然，也有一本書(shū)《致命藥物與有組織犯罪》（Deadly Medicines and Organised Crime），對這些事情做出過(guò)分析。

       朱雷迪尼和麥克亨利近距離目睹了這些做法，并花了十多年來(lái)仔細研究制藥公司公布的文件。 調查的結果是："循證醫學(xué)的完整性已經(jīng)危在旦夕。"

       三、循證醫學(xué)

       "循證醫學(xué)"是20世紀90年代早期被提出的，本意是杜絕盲目遵循官方公布的治療方案，通過(guò)系統的臨床觀(guān)察，尋求確切有效的方法，作為治療依據；應用最多的數據，通過(guò)嚴謹、明確的方法評估，來(lái)保證對病人的救助決策可行性。已經(jīng)取得了驚人的成功，例如治療高血壓以降低心血管疾病的風(fēng)險，以及個(gè)性化的肝癌治療。

       但循證醫學(xué)并不是完美的，雖然改變了經(jīng)驗醫學(xué)的數據不完善性。其確切效果卻往往滯后，因此無(wú)法讓人信服；試驗病例數必須足夠多才有意義，而且個(gè)例可能與共性數據有矛盾，因此找到的依據甚至相互沖突；當一些新方案公布出好的療效后，可能隨后會(huì )出現更多類(lèi)似陽(yáng)性的論文報告，因而存在"研究偏倚"和"發(fā)表偏倚"。

       因此《循》作者警告說(shuō)，數據證據的扭曲會(huì )威脅到真正的臨床意義，并有可能進(jìn)一步削弱公眾對醫學(xué)的信任度，尤其表現在對**的不信任日益增加。

       四、冰山一角

       帕羅西汀和艾司西酞普蘭是現在兩種常見(jiàn)的抗抑郁藥，當初都獲得了FDA的批準。最開(kāi)始的出版物認為，在兒童和青少年中使用此藥物是安全有效的。

       但《循》作者在2015年分析了臨床報告后發(fā)現，帕羅西汀對于患有嚴重抑郁癥的青少年是無(wú)效的，甚至還會(huì )增加自殺等傷害的風(fēng)險。而且西酞普蘭報告中（艾司西酞普蘭是其變體）一些數據和描述可能被刻意省略了，這樣看來(lái)，其有效性似乎并不比安慰劑更好。涉事的公司事后都承認，他們操縱了安全性和有效性數據，并支付了巨額罰款。

       目前這兩種藥的藥物總論中，都已提及可能會(huì )增加青少年自殺風(fēng)險。特別提示：本段只是羅列事實(shí)描述，不代表干擾任何藥用治療方式，任何藥物都可能存在不良反應及風(fēng)險，醫生會(huì )做出評估，請勿過(guò)度擔憂(yōu)。

       所有的臨床試驗報告，必須是原始數據才有意義。但醫藥公司只有在被迫的情況下才會(huì )交出原始的數據，通常是在訴訟過(guò)程中（他們甚至為此做了預算）。當然已經(jīng)有人試圖使這一過(guò)程更加透明，例如強制要求臨床試驗的預注冊，但這些數據并不對普通民眾開(kāi)放。因此作者認為，這些暴露出來(lái)的案例只是冰山一角。

       五、有意為之

       作者們一致認為，隨機、安慰劑對照試驗是檢驗藥物的最佳方法。用波普爾的話(huà)說(shuō)，每一個(gè)科學(xué)理論都應該先假設治療方式無(wú)效，而后通過(guò)數據來(lái)?yè)羝茻o(wú)效假設。堅持這一原則，研究人員或許永遠不能肯定一種療法是有效的，但他們可以肯定其無(wú)效性。

       然而制藥公司可以通過(guò)設計方案來(lái)保證積極的結果，或是改變一個(gè)消極的結果，使得盡量避免陰性結果。

       在其他書(shū)籍中曾提到過(guò)一系列這類(lèi)操作，比如新藥的臨床試驗本身應該考慮比舊藥更有價(jià)值，但現實(shí)是有些藥企會(huì )以安慰劑作為對照，以比安慰劑更有效作為依據。這其實(shí)是側面避免了新藥和舊藥的對比，潛在的道理是"藥企無(wú)法保證新藥比舊藥更有臨床價(jià)值"。

       但一種新藥會(huì )有專(zhuān)利保護期，在這個(gè)階段擁有更高的自主定價(jià)權，會(huì )給企業(yè)帶來(lái)更高的收益。有的企業(yè)為了保障新藥上市后，占據更高的市場(chǎng)份額甚至會(huì )自行停產(chǎn)同種治療領(lǐng)域的舊藥。很遺憾監管部門(mén)只有權決定藥品何時(shí)上市，卻無(wú)法讓藥品延遲退市。然而新藥并非都是真正的新藥，在專(zhuān)利到期前，甚至可以通過(guò)改變一個(gè)沒(méi)有實(shí)際意義的分子結構來(lái)重新獲取專(zhuān)利權。這種投機行為，可以讓企業(yè)不必冒著(zhù)巨大的投資風(fēng)險去研制，而是快速得到利潤。

       六、臨床獨立

       《循》作者提到的波普爾證偽思想經(jīng)常受到批評，批評家們說(shuō)，理論從來(lái)沒(méi)有被真正地證偽過(guò)，只是被證明比其他理論錯誤得少。但波普爾提供了回歸臨床試驗本身的完整性標準。確保這一點(diǎn)的唯一途徑是實(shí)驗機構獨立化，由公共衛生系統獨立機構進(jìn)行試驗，避免企業(yè)從中干擾。

       但這種花錢(qián)的事只有在政府支持下才能奏效，目前看來(lái)似乎難以實(shí)現。然而，臨床試驗獨立化的模型確實(shí)存在。意大利米蘭的馬里奧·內格里藥理學(xué)研究所，至今已經(jīng)開(kāi)展獨立臨床試驗六十多年。所以，并非政府機構無(wú)法做到這一點(diǎn)。

       疫情之下，病人需要治療，民眾需要**，這種獨立臨床的制度顯得尤為重要。"當那些沒(méi)有受傷的人和受傷的人一樣憤怒的時(shí)候，就會(huì )有正義。"或許這是改變醫藥臨床制度的一個(gè)契機。

       藥品對于醫藥行業(yè)是利潤來(lái)源，對于更多的民眾而言是給生命續航。關(guān)于醫藥行業(yè)的道德?tīng)幾h會(huì )一直存在，但后繼是否有更優(yōu)化的方案來(lái)改善這些，恐怕也不是單單藥企就能扭轉乾坤的。

       參考資料：

       Nature | Vol 583 | 2 July 2020；

       《制藥業(yè)的真相》

       《循證醫學(xué)熱潮下的冷思考》

       《循證醫學(xué)簡(jiǎn)介》

       《循證醫學(xué)在急診醫療中的局限性》

       《Inovio新冠**1期臨床免疫反應率達94%，股價(jià)卻應聲下跌15%！》

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