近日，中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）公示，羅氏旗下靶向T淋巴細胞TIGIT（T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains，全稱(chēng)是T細胞免疫球蛋白和ITIM結構域蛋白）靶點(diǎn)的單抗Tiragolumab獲批臨床試驗默示許可，擬開(kāi)發(fā)適應證為：與阿替利珠單抗(Atezolizumab)聯(lián)合治療不可切除的局部晚期復發(fā)性或轉移性食管鱗癌。在免疫單藥療效有限的1.0時(shí)代、化免聯(lián)合增效**亦大增的2.0時(shí)代后，正式開(kāi)啟了TIGIT單抗+PDL1單抗雙檢查點(diǎn)免疫抑制劑聯(lián)合的高效低毒3.0時(shí)代。一起來(lái)看下這種治療模式有什么優(yōu)勢。

       來(lái)源：CDE官網(wǎng)

       Tiragulumab是羅氏重點(diǎn)開(kāi)發(fā)的一款TIGIT免疫檢查點(diǎn)抑制劑。目前，Tiragulumab是在全球TIGIT抑制劑研發(fā)進(jìn)展中最快的，現處于III期臨床研究階段。

       作為2005年被發(fā)現的具有免疫抑制功能的T細胞表面蛋白，TIGIT由244個(gè)氨基酸殘基組成，為I型跨膜蛋白。既往研究發(fā)現，TIGIT在多種癌癥類(lèi)型的腫瘤浸潤T細胞中高度表達，能通過(guò)與CD226競爭和PVR的結合，擾亂CD226的激活等機制，抑制T細胞的激活和對腫瘤細胞的殺傷作用，可能在免疫調節網(wǎng)絡(luò )中扮演重要角色。

       抗TIGIT抗體作為單藥療法或聯(lián)合抗PD-1/PD-L1抗體藥物均展現出一定的安全性和抗腫瘤有效。因此，TIGIT被視為腫瘤免疫治療中最有前景和潛力的靶點(diǎn)之一。

       Tiragolumab與PD-1/PDL1抑制劑產(chǎn)生協(xié)同效應

       TIGIT在多種類(lèi)型的T細胞（包括腫瘤浸潤T細胞）和NK細胞上高表達。TIGIT通過(guò)與激活性受體CD226競爭和CD155（PVR）的結合，從而抑制淋巴細胞的激活，因此，當腫瘤表面高表達的CD155與NK和T細胞表面的TIGIT結合，它們對腫瘤細胞的殺傷作用就會(huì )被抑制。

       通過(guò)與TIGIT結合，tiragolumab阻斷了其與CD155的相互作用，且與PD-1/PDL1抑制劑聯(lián)用可能協(xié)同激活T細胞，增強NK細胞的抗腫瘤活性。

       PD-1/PDL1和TIGIT還在具有干細胞特征的記憶T細胞中有表達。因此，同時(shí)靶向PD-1和TIGIT通路，除了可以逆轉T細胞耗竭以外，還可以增加具有干細胞特征的記憶T細胞的數目。從而產(chǎn)生更多的效應T細胞，達到更好的殺傷腫瘤的效果。

       基于上述機制,研究者提出將TIGIT抑制劑Tiragolumab與PD-L1抑制劑Atezolizumab聯(lián)合用藥的治療方案，同時(shí)阻斷TIGIT和PD-L1通路，以期兩種抑制劑協(xié)同激活T細胞，增強NK細胞的抗腫瘤活性，從而達到1+1＞2的療效。

       研究背景

       CITYSCAPE是一項前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照的II 期臨床試驗，旨在評價(jià)Tiragolumab+Atezolizumab（TA）對比安慰劑+阿替利珠單抗（PA）一線(xiàn)治療晚期NSCLC患者的療效和安全性。

       研究方法

       研究納入了未經(jīng)化療的、EGFR/ALK陰性、PD-L1陽(yáng)性（TPS≥1%）的局部晚期或轉移性NSCLC患者，共135例。受試者按1:1隨機分配至TA組（Tiragolumab 600 mg靜脈滴注+Atezolizumab 1200 mg靜脈滴注）67例、PA組（安慰劑 600 mg靜脈滴注+Atezolizumab 1200 mg靜脈滴注）68例。研究主要終點(diǎn)是ORR和PFS，次要終點(diǎn)包括OS和安全性。

       研究結果

       初步分析結果

       截止2019年6月30日，中位隨訪(fǎng)5.9個(gè)月的初步分析結果顯示，TA組可以帶來(lái)更顯著(zhù)的生存獲益。TA相比PA將疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險降低43%，ORR幾乎是PA組的兩倍，分別為31%和16%。TA組的mPFS也有改善，為5.4個(gè)月，PA組僅為3.6個(gè)月。

       新近更新結果

       在初步分析后，研究者又進(jìn)行了6個(gè)月的隨訪(fǎng)，數據統計截止至2019年12月2日，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為10.9個(gè)月。此次隨訪(fǎng)結果與初步分析結果一致，在意向治療患者（ITT）中，TA組顯著(zhù)提高了ORR （37% vs 21%），延長(cháng)了mPFS (5.55個(gè)月 vs 3.88個(gè)月，HR=0.58，95%CI：0.38-0.89)。

       令人驚喜的是，對于PD-L1高表達（TPS≥50%）患者，接受TA治療后受益更多：TA組患者的ORR甚至達到了66%，而PA組僅為24%；相比PA組，TA組疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低了70%（HR=0.30，95%CI：0.15-0.61）。

       更重要的是，TIGIT抑制劑的聯(lián)合治療組并沒(méi)有明顯增加AE，實(shí)現了增效的同時(shí)安全性可控。

       結果可知，在未經(jīng)治療的局部晚期或轉移性NSCLC中，與單獨使用PD-L1藥物Atezolizumab相比，免疫調節受體TIGIT抑制劑Tiragolumab聯(lián)合PD-L1抑制劑Atezolizumab顯示出更好的療效。

       國內外爭相布局 TIGIT單抗引領(lǐng)新一輪免疫熱潮

       目前，全球有多家跨國藥企在這一靶點(diǎn)領(lǐng)域有管線(xiàn)布局。Clinicaltrials.gov網(wǎng)站信息顯示，已經(jīng)有多項登記的臨床試驗在評估TIGIT抗體單藥或與其它的藥物聯(lián)合用藥在多種癌癥中的療效，涉及到的TIGIT抗體包括：百時(shí)美施貴寶（BMS）的BMS-986207、OncoMed Pharmaceuticals公司的OMP-313M32、基因泰克的MTIG7192A、默沙東（MSD）旗下的MK-7684、以及Arcus Biosciences的AB154等。在中國，也有多家企業(yè)投入到TIGIT抗體的研發(fā)，獲批臨床的有信達生物的IBI939（1期在研）和百濟神州的BGB-A1217（1期在研），臨床前的有復宏漢霖HLX53、君實(shí)生物的JS006和思坦維生物的mAb-7三款在研TIGIT抗體。

       免疫已成為繼手術(shù)、放療、化療之后第四種行之有效的腫瘤治療技術(shù)，其中最為典型的成功代表當屬PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑。而隨著(zhù)PD-1/PD-L1抑制劑的臨床應用不斷擴大，其局限性也日益凸顯，大多數患者仍然會(huì )出現效果不顯著(zhù)、原發(fā)性或獲得性耐藥等問(wèn)題。因此，探索下一代免疫檢查點(diǎn)或尋找與現有靶點(diǎn)PD-1或CTLA-4的聯(lián)合用藥方案已成為研發(fā)的熱門(mén)方向。此次TIGIT單抗+PDL1單抗的獲批，標志著(zhù)免疫3.0時(shí)代的到來(lái)。TIGIT已成為繼CTLA-4、PD-1/PD-L1之后備受關(guān)注的免疫檢查點(diǎn)，能否帶來(lái)更多的驚喜就讓我們拭目以待。

       參考資料：

       1. 靶向TIGIT，羅氏1類(lèi)重磅在研新藥Tiragolumab在中國獲批臨床,https://www.wuximediatech.com/content/post/detail.html?sn=94edff4f47f44102af62f2d2bacf9d61&from=wechat

       http://www.pinlue.com/article/2020/06/1600/4310742364848.html；

       2.Roche HY 2020 results https://www.roche.com/dam/jcr:6581a61d-c326-4708-a376-6780b2735e5d/en/irp200723.pdf；

       3.Manieri, N. A., et al (2017). Trends in Immunology, 38(1), 20-28. doi:10.1016/j.it.2016.10.002；

       4.Primary analysis of a randomized, double-blind, phase II study of the antiTIGIT antibody tiragolumab (tira) plus atezolizumab (atezo) versus placebo plus atezo as first-line (1L) treatment in patients with PD-L1-selected NSCLC (CITYSCAPE). ASCO 2020,Abstract 9503；

       5.Roche to present first clinical data on novel anti-TIGIT cancer immunotherapy tiragolumab at ASCO.

       https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2020-05-14.html.