最近幾年，免疫治療發(fā)展迅速，癌癥治療已進(jìn)入"免疫時(shí)代"。然而，PD-1/PD-L1免疫治療單藥有效率并不高，只有20%左右。為了進(jìn)一步提高有效率，將免疫治療從20%的"小眾獲益"轉為"全民獲益"，科學(xué)家和臨床醫生們開(kāi)始采用聯(lián)合治療。其中 "王炸"組合（靶向藥物侖伐替尼與免疫藥物PD-1抑制劑Keytruda）組成的"CP"在既往研究中可以給患者帶來(lái)更多獲益。近期，王炸組合又傳來(lái)重磅訊息，其在肝癌、胃癌中的數據登上國際權威期刊，我們來(lái)盤(pán)點(diǎn)下這些最新數據。
肝癌
肝癌對于中國人而言，是所有醫生與患者的"不可說(shuō)之痛"：全球近一半的肝癌患者都在中國，所以又稱(chēng)"中國癌"；另外，近80%的患者確診的時(shí)候就是晚期，無(wú)法進(jìn)行手術(shù)根治。所以，在很長(cháng)一段時(shí)間，肝癌=絕癥，也就意味著(zhù)死亡。以侖伐替尼為代表的抗血管生成藥物和以PD-1抗體類(lèi)的免疫藥物，為晚期肝癌患者帶來(lái)了福音。
KEYNOTE-524是一項Ib期開(kāi)放性、單臂、多中心研究。"王炸"組合--侖伐替尼和Keytruda兩個(gè)藥物對于肝癌治療都具有非常重要的意義，侖伐替尼可以對腫瘤相關(guān)巨噬細胞的變化進(jìn)行調節，逆轉腫瘤免疫抑制微環(huán)境，保持免疫活化狀態(tài)，而帕博利珠單抗具有重新激活T細胞的作用，因此兩者組合，可以達到更好的殺傷腫瘤的療效。早期的KEYNOTE-524只在日本肝癌患者中進(jìn)行了探索，為了進(jìn)一步明確在其他人種中的安全性和療效，隨后將入組人群擴大到美國。
近期報道的是100例患者使用"王炸"組合一線(xiàn)治療的臨床結果：研究入組了104例患者，其中100例納入分析。本次100例患者，mOS（中位總生存期）為22.0個(gè)月（95%CI：20.4個(gè)月-未達到）；mPFS為8.6個(gè)月（95%CI：7.1-9.7個(gè)月，RECIST v1.1 per IIR）；疾病控制率（DCR） 為88%。依據mRECIST標準, ORR為46%（95%CI：36.0%-56.3%），其中CR 11例、PR 35例，緩解持續時(shí)間（DOR）為8.6個(gè)月（95%CI：6.9個(gè)月-未達到）。
真實(shí)世界研究（Real-World Study）
孫惠川教授團隊（復旦大學(xué)）的一項關(guān)于侖伐替尼聯(lián)合PD-1單抗一線(xiàn)/二線(xiàn)治療不可切除/晚期原發(fā)性肝癌的真實(shí)世界研究中，共納入59例晚期肝癌患者，侖伐替尼聯(lián)合Keytruda方案用于一線(xiàn)和二線(xiàn)治療，分別取得60.5%和43.8%的ORR（mRECIST標準），其中43例（72.9%）患者將聯(lián)合方案作為一線(xiàn)治療，6例（10.2%）實(shí)現R0切除。
對于"王炸"組合來(lái)說(shuō)，擴大評估的患者人數反而帶來(lái)了有效率和生存期的全面提高，雙雙創(chuàng )造了肝癌治療的歷史，或許，我們可以說(shuō)這是我們距離攻克肝癌，摘掉肝癌"絕癥"帽子最近的一刻。
胃癌
《柳葉刀-腫瘤學(xué)》公布了"王炸組合"針對晚期胃癌患者一線(xiàn)和二線(xiàn)的二期臨床（EPOC1706）數據，客觀(guān)緩解率高達69%，給胃癌患者帶來(lái)了新的希望。
該研究是在日本千葉國立癌癥研究中心醫院進(jìn)行的一項開(kāi)放性單臂II期臨床試驗。入組患者條件為：年齡滿(mǎn)20歲，轉移性或復發(fā)的胃腺癌或胃食管交界處腫瘤，ECOG評分0或1?；颊呙刻炜诜龇ヌ婺?20 mg，每3周靜脈注射Keytruda 200 mg，直到病情進(jìn)展、出現不可耐受的**或患者退出試驗。主要研究終點(diǎn)是根據RECIST評估的客觀(guān)緩解率（ORR）。
在2018年10月15日至2019年3月25日期間，一共招募了29例患者進(jìn)行一線(xiàn)或二線(xiàn)治療。在數據截止時(shí)，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為12.6個(gè)月（IQR 10.5-14.3）。29例患者中有20例（69%，95% CI 49-85）達到了客觀(guān)緩解。中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為7.1個(gè)月（95％CI 5.4-13.7）。在數據截止時(shí)，有20例患者生存，9例患者死亡。中位總生存期（OS）未達到（95％CI 11.8個(gè)月-未到達）。
腎癌
早在2018年，FDA就已授予"王炸"組合在腎癌領(lǐng)域的突破性療法認定！最近 又有數據更新，來(lái)自KEYNOTE-146的研究中II期部分腎細胞癌隊列的結果表明，入組患者每三周靜脈輸注200mg Keytruda，同時(shí)每日口服一次侖伐替尼20mg。第24周時(shí)ORR為51%（95%CI：41-61）；總體ORR為55%，PR率為55%；mDOR為12個(gè)月（95%CI：9-18）；mPFS達到11.7個(gè)月(95%CI：9.4-17.7），12個(gè)月PFS率為45%（95%CI：32-57）；mOS尚未達到（95%CI：16.7-NR），12個(gè)月OS率為77%（95%CI：67-85）。
從以上的各種臨床試驗可以看出，"王炸"組合在肝癌、胃癌及眾多癌種領(lǐng)域，既有廣泛的參與度，又有臨床驗證及醫學(xué)界認可的治療效果。目前中晚期癌癥治療逐漸進(jìn)入了"靶向+免疫"的聯(lián)合治療時(shí)代，相信在不遠的未來(lái)，侖伐替尼聯(lián)合Keytruda將持續給中國患者帶來(lái)福音，"王炸"組合將成為醫生心目中的"王牌"！
參考來(lái)源：
1.Sun, H.-C. (2020). Combination therapy with lenvatinib and anti-PD-1 antibodies for unresectable or advanced hepatocellular carcinoma: A real-world study, ASCO Virtual Scientific Program, American Society of Clinical Oncology.
2.A phase Ib study of lenvatinib (LEN) plus pembrolizumab (PEMBRO) in unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC). First Author: Andrew X. Zhu, Massachusetts General Hospital Cancer Center and Jiahui International Cancer Center, Boston, MA. ASCO 2020.
3.Kawazoe A, Fukuoka S, Nakamura Y, et al. Lenvatinib plus pembrolizumab in patients with advanced gastric cancer in the first-line or second-line setting (EPOC1706): an open-label, single-arm, phase 2 trial [published online ahead of print, 2020 Jun 23]. Lancet Oncol. 2020;S1470-2045(20)30271-0.
4.747P - Aphase Ib trial of lenvatinib (LEN)plus pembrolizumab (PEMBRO) in unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC):Updated results.
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