PD1在臨床上的用法靈活多變，單藥療效不夠時(shí)，可以聯(lián)合化療、靶向、CTLA4、放療等來(lái)增效，近日更是驚現PD1聯(lián)合**的搭配方式！國際頂級期刊Cell上發(fā)表了首個(gè)開(kāi)放性針對晚期黑色素瘤、非小細胞肺癌或膀胱癌患者的個(gè)性化新抗原**聯(lián)合PD-1阻斷療法Ib期的臨床試驗結果，這些數據支持該方案對晚期實(shí)體瘤患者的可行性、安全性和免疫原性。PD1+新抗原**打造又一多癌種"王炸CP"，一起來(lái)看下這一壯舉。
"量身定制"的新抗原**到底有多牛？
隨著(zhù)高通量基因測序和大數據分析技術(shù)的興起與應用，衍生出來(lái)了腫瘤突變抗原的新概念。Neon公司開(kāi)發(fā)的新抗原**可以幫助募集更多的T細胞。該公司開(kāi)發(fā)的NEO-PV-01是一種"量身定制"的個(gè)體化新抗原**。腫瘤細胞由于不斷產(chǎn)生基因突變，在它們的表面會(huì )生成與健康細胞不同的抗原，這些抗原稱(chēng)之為新抗原（neoantigen）。理論上，這些新抗原可以刺激免疫系統生成更多靶向新抗原的T細胞，從而殺傷表達新抗原的腫瘤。然而，很多新抗原由于表達水平或免疫原性較低，不足以激發(fā)足夠的免疫反應。
Neon公司的技術(shù)平臺首先對患者的腫瘤細胞進(jìn)行基因組測序，發(fā)現能夠產(chǎn)生新抗原的基因突變，然后通過(guò)生物信息學(xué)技術(shù)平臺選擇多達20種新抗原多肽片段進(jìn)行人工合成。生成的新抗原**再被注射回患者體內，激發(fā)T細胞的免疫反應。
那么，將可精準瞄準腫瘤的新抗原**，聯(lián)合上可激活全身免疫細胞的PD1單抗時(shí)，強強組合攜手抗癌，療效是否如理論上那么厲害？臨床試驗給出了肯定的答案，并且在多個(gè)癌種都初步展現了相應的優(yōu)勢。
NT001研究納入不可切除或轉移性黑色素瘤、吸煙相關(guān)的非小細胞肺癌和膀胱尿路上皮癌患者，在美國9個(gè)主要的癌癥中心進(jìn)行招募。2016年11月至2018年8月，共有82例至少接受過(guò)1劑納武利尤單抗的患者登記，其中60例患者（27例黑色素瘤、18例非小細胞肺癌、15例膀胱癌）接種**。
主要研究終點(diǎn)包括評估安全性、客觀(guān)應答率（ORR）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）以及血液和腫瘤的全面免疫分析。
為了生產(chǎn)個(gè)性化的新抗原**NEO-PV-01，研究人員對每個(gè)患者福爾馬林固定的腫瘤樣本進(jìn)行全外顯子和RNA測序以鑒定腫瘤突變，并將這些突變信息與**制造綱要中概述的血液中的正常細胞相比對。然后使用生物信息學(xué)算法選擇由體細胞突變編碼的高質(zhì)量新抗原表位，并對新表位進(jìn)行優(yōu)先排序。
每一種新抗原**由20種獨特的肽組成，大小在14到35個(gè)氨基酸之間，并與佐劑poly-ICLC混合給藥。在生產(chǎn)**的同時(shí)，患者使用納武利尤單抗治療12周。從第12周開(kāi)始注射N(xiāo)EO-PV-01，在3個(gè)月內進(jìn)行了5次激發(fā)接種和2次強化接種，從而構成一個(gè)完整的NEO-PV-01療程。在**接種和接種后兩個(gè)時(shí)間段內繼續使用納武利尤單抗。
安全性：接種**的患者中最常見(jiàn)的不良事件是注射部位反應（52%）和流感樣反應（35％）。注射部位反應通常表現為短暫的局部發(fā)熱和紅斑。只有1名患者出現2級注射部位紅斑，其余不良事件均為1級，并未導致任何患者治療中斷或減量。
此外，2例患者出現了與治療相關(guān)的不良事件，低鉀血癥和皮疹各1例，接種組中有1例患者中斷了2級胃炎的治療。未觀(guān)察到與治療有關(guān)的嚴重不良事件。
療效：截至2019年8月，隨訪(fǎng)超過(guò)12個(gè)月，結果顯示，在接種**的患者（N=60）中，黑色素瘤、非小細胞肺癌和膀胱癌患者的ORR（95%置信區間[CI]）分別為59%（39%-78%）、39%（17%-64%）和27%（8%-55%）；
黑色素瘤、非小細胞肺癌和膀胱癌患者中位PFS（95%CI）分別為23.5個(gè)月（6.6, NE）、8.5個(gè)月（3.9, NE）和5.8個(gè)月（2.8, 12.7）；1年總生存率分別為96% (76%-99%)、83% (57%-94%)和67% (38%-85%)。在黑色素瘤和非小細胞肺癌隊列中，接種**患者的中位OS未達到，而膀胱癌隊列的中位OS為20.7個(gè)月（4.8, NE）。這些數據與抗PD-1單藥治療的歷史數據相比，具有良好的優(yōu)勢。
腫瘤**研究史
關(guān)于腫瘤**的研究其實(shí)已經(jīng)有一百年的歷史了，人類(lèi)從來(lái)沒(méi)有停止過(guò)采用**治療惡性腫瘤的探索。早在1893年，癌癥免疫治療之父William B. Coley就發(fā)現化膿性鏈球菌所分泌的丹毒毒素能夠引起肉瘤晚期患者的腫瘤消退。此后，腫瘤**的發(fā)展經(jīng)歷了將近一個(gè)世紀的沉寂。1991年通過(guò)對腫瘤cDNA表達文庫篩選的腫瘤特異性T細胞克隆，研究者發(fā)現了第一個(gè)人類(lèi)腫瘤抗原：黑色素瘤相關(guān)抗原1（MAGE1），緊接著(zhù)基于MUC1、MAGEA3及HER2等一系列腫瘤抗原的多肽**開(kāi)始投入臨床。但由于人們對腫瘤抗原的認識不夠深入，再加上受限于基因測序檢測手段，多數腫瘤抗原**臨床試驗療效不顯著(zhù)。
最近五到十年，隨著(zhù)測序技術(shù)和生物信息學(xué)的發(fā)展，使得快速有效地對每位患者進(jìn)行單獨測序和新抗原篩選成為可能。新抗原不僅具有高特異性，而且因其未經(jīng)胸腺陰性篩選還具有強免疫原性。由于病毒介導的腫瘤僅占所有瘤種的一小部分，所以突變來(lái)源的新抗原成為免疫治療最理想的靶標，為新抗原**臨床應用奠定了基礎。
未來(lái)的新抗原**試驗將招募更多的晚期患者測試**的療效，利用預測來(lái)提高有效的新抗原和檢查點(diǎn)抑制劑和其他免疫療法協(xié)同試驗的抗原呈遞的改進(jìn)方法，我們期待，從現在起20年后，人類(lèi)能夠接種**來(lái)預防癌癥，戰勝癌癥！
參考來(lái)源：
1. Patrick A. Ott et al. A Phase Ib Trial of Personalized Neoantigen Therapy Plus Anti-PD-1 in Patients with Advanced Melanoma, Non-small Cell Lung Cancer, or Bladder Cancer. Cell (2020);
2. https://www.statnews.com/2019/07/15/cancer-vaccine-checkpoint-inhibitors-immunotherapy/;
3. https://www.precisionvaccinations.com/neon-therapeutics-neo-pv-01-cancer-vaccine-candidate-may-play-role-prolonging-clinical-benefit;
4. https://ir.neontherapeutics.com/news-releases/news-release-details/neon-therapeutics-personal-neoantigen-vaccine-study-demonstrates.
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