過(guò)去十年，藥物靶標領(lǐng)域的格局發(fā)生了重大變化。盡管傳統靶標（比如激酶等）依然是主方向，但是目前風(fēng)向也慢慢從傳統藥物靶標轉向更具挑戰性的"不可成藥"靶標。這些靶標通常包括無(wú)酶功能的蛋白質(zhì)，而這些蛋白占據人體蛋白的80%左右。目前我們所知道的炙手可熱的PROTAC技術(shù)在克服耐藥和靶向不可成藥靶點(diǎn)方面展現出了非常大的潛力。
目前雖然大分子生物藥（單抗，雙抗，ADC以及干擾素）研發(fā)熱潮一浪高過(guò)一浪，但是并不代表小分子藥物的衰退，恰恰相反，小分子藥物因其獨特的優(yōu)勢（研發(fā)成本相對較低，工藝相對熟練），依然是新藥研發(fā)的主戰場(chǎng)，PROTAC技術(shù)作為新興小分子藥物研發(fā)的利器，有掀起小分子藥物研發(fā)新浪潮的潛能。
PROTAC技術(shù)的作用機制
PROTAC全稱(chēng)為Proteolysis-Targeting Chimeras，即蛋白水解靶向嵌合體，是一種不同于抗體和傳統小分子抑制劑的新型藥物類(lèi)型，其結構看起來(lái)像啞鈴一樣，通過(guò)一個(gè)"連接器"（linker）連接"興趣蛋白的配體"以及"E3泛素連接酶的招募配體"。也就是說(shuō)，PROTAC分子的一端與興趣蛋白（即靶蛋白）結合，另一端與E3泛素連接酶結合。而E3泛素連接酶可通過(guò)將一種叫做泛素的小蛋白貼在靶蛋白上將其標記為缺陷或受損蛋白。之后，細胞的蛋 白 粉 碎 機（即蛋白酶體）會(huì )識別和降解被標記的靶蛋白?；谶@種作用機制，利用PROTAC技術(shù)研發(fā)的藥物也被稱(chēng)為靶向蛋白降解劑。
PROTAC分子設計（Ub:泛素；POI:目標蛋白）(參考文獻2)
PROTAC的發(fā)展歷程
2001年是PROTAC技術(shù)的元年，Craig Crews和Raymond Deshaies的團隊在實(shí)驗室中實(shí)現了利用泛素連接酶E3降解MetAP-2 enzyme，首次提出了PROTAC這個(gè)概念；2003年Crews團隊通過(guò)微注射技術(shù)將PROTAC分子注射到一個(gè)完整的細胞中，實(shí)現了對雄激素和雌激素受體（AR和ER receptor）的降解，證明了PROTAC技術(shù)在細胞內應用的可能性。
2004年，在引入一條多肽鏈之后，首 個(gè)可以穿透細胞膜的PROTAC分子被設計出來(lái)；同年，諾貝爾化學(xué)獎頒給了以色列科學(xué)家Aaron Ciechanover、Avram Hershko和美國科學(xué)家Irwin Rose，以表彰他們在泛素催化的蛋白降解方面做出的貢獻。
2008年是一個(gè)分水嶺，之前的PROTAC分子被稱(chēng)為第一代PROTAC，作為概念驗證是成功的，但是其弊端也很明顯：需要在相對濃度比較高的情況下工作，而且多肽鏈的細胞穿透力比較差。而在2008年，全部由小分子構建的PROTAC藥物模式出現了，它們對細胞的穿透性很高，被稱(chēng)為第二代PROTAC。
2013年，關(guān)于PROTAC的體內研究表明PROTAC療法可以抑制腫瘤的生長(cháng)。此后進(jìn)一步的研究表明PROTAC可以在非常低的濃度下，比如納摩爾級濃度下工作。
在2019年，PROTAC領(lǐng)域的先行者，Arvinas公司推動(dòng)首 款PROTAC藥物ARV-110 進(jìn)入了臨床的研究，這是一款針對男性前列腺癌的藥物。3個(gè)月之后，Arvinas的第二款PROTAC藥物，針對女性乳腺癌的ARV-471也進(jìn)入了臨床I期研究。近日，Arvinas宣布這兩款藥物在臨床早期中均取得了積極的結果，前景非常光明。
目前有多少公司在做PROTAC這個(gè)方向？
國外：布局PROTACs技術(shù)的初創(chuàng )公司中，研發(fā)進(jìn)展最快的是Arvinas（、C4 Therapeutics、Kymera Therapeutics（靶向IRAK4的蛋白降解劑預計在2020年上半年開(kāi)展臨床試驗）等，除此之外還有Captor therapeutics、nutrix、Cellida、Vividion等。這些公司幾乎都受到資本市場(chǎng)的追捧。而大公司多以和小型Bio-Tech公司合作為主，包括基因泰克、輝瑞、阿斯利康、默沙東、安進(jìn)、吉利德、勃林格殷格翰、葛蘭素史克、新基、禮來(lái)、艾伯維、強生等等。
國內：布局PROTACs技術(shù)的初創(chuàng )公司有嘉興優(yōu)博、上海睿因（Cullgen）、成都分迪科技、和徑醫藥、海創(chuàng )藥業(yè)、加科思、科倫藥業(yè)、石藥集團等，都處于研究的早期階段。其中嘉興優(yōu)博屬于PROTAC的第一梯隊，擁有差異PROTAC蛋白降解TED平臺。目前，嘉興優(yōu)博已經(jīng)有1個(gè)藥物準備進(jìn)入臨床前研究，預計融資后18個(gè)月申報IND。
PROTAC技術(shù)存在的問(wèn)題
作為一項新技術(shù)，PROTAC也存在很多問(wèn)題亟須解決，其中，降低分子量、縮短linker，甚至想辦法去掉linker（如開(kāi)發(fā)分子膠降解劑）是業(yè)界正在努力的重要方向之一。此外，尋找更多可用的E3泛素連接酶及其結合物是未來(lái)工作的重點(diǎn)之一。因為，在≥632個(gè)人類(lèi)E3泛素連接酶中，約270個(gè)被認為與泛素蛋白酶體系統有關(guān)，目前只有不到10個(gè)被用于靶向蛋白質(zhì)降解。另一些潛在需要解決的問(wèn)題包括，如何改善大規模生產(chǎn)方案，提高產(chǎn)率，從而降低成本？如何克服PROTAC的耐藥性，即當PROTAC分子無(wú)法降解某些蛋白突變體時(shí)該如何應對？
展望未來(lái)3-5年，一方面，靶向可成藥靶點(diǎn)的PROTAC分子可能會(huì )獲批上市；另一方面，一些靶向不可成藥靶點(diǎn)的PROTAC分子會(huì )被開(kāi)發(fā)出來(lái)，展現出PROTAC技術(shù)真正的優(yōu)勢，從而為一些目前難以治療的疾病探索新的革命性療法。
PROTAC的出現，為小分子新藥開(kāi)發(fā)打開(kāi)了一個(gè)廣闊的新世界。首先，人體內有600多種泛素連接酶E3，目前PROTAC技術(shù)只用到了其中的幾種，巨大的藍海正在等待業(yè)界去探索。其次，PROTAC是一項非常新的技術(shù)，而正是由于這個(gè)技術(shù)出現的時(shí)間很短，目前只有為數不多的分子進(jìn)入臨床研究，比如前面提及的ARV-110和ARV-471，但尚未有產(chǎn)品真正獲批。這是一個(gè)全新的賽道，生物醫藥產(chǎn)業(yè)的創(chuàng )新者和創(chuàng )業(yè)者有望在這個(gè)領(lǐng)域全新出發(fā)，目前很多公司正在加碼對PROTAC的研發(fā)投入，每一個(gè)人都可能在下一個(gè)拐點(diǎn)來(lái)臨之際實(shí)現彎道超車(chē)。
PROTAC技術(shù)目前主要集中在腫瘤學(xué)領(lǐng)域和神經(jīng)變性疾?。═au）或炎癥/免疫學(xué)（IRAK4和RIP2K）領(lǐng)域，取得的初步成果使人們對PROTAC寄予了厚望，這不僅是化學(xué)生物學(xué)和藥物發(fā)現工具箱中的附加工具，而且還是成功的治療方式。但是PROTAC的開(kāi)發(fā)仍然存在許多挑戰，還需要克服許多其他障礙，但是路漫漫其修遠兮，吾將上下而求索。
參考來(lái)源：
1. Dhanusha A. Nalawansha and Craig M. Crews., PROTACs: An Emerging Therapeutic Modality in Precision Medicine, Cell Chemical Biology(2020),DOI:10.1016/j.chembiol.2020.07.020；
2.G.Burslem and C. Crews, Chem. Rev. 2017.
3.Mariell Pettersson, Craig M. Crews., PROteolysis TArgeting Chimeras (PROTACs) - Past, present and future., Drug Discovery Today: Technologies 2019, 31, 15-27. DOI: 10.1016/j.ddtec.2019.01.002；
4.https://www.nature.com/articles/nature13527；
5.https://pubs.rsc.org/en/content/ebook/978-1-78801-686-5.
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