新型冠狀病毒（severeacute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）已形成全球大流行，對公共健康、社會(huì )經(jīng)濟等造成嚴重負擔，迫切需要有效的控制手段?？贵w在突發(fā)烈性傳染病的預防及治療中已具有良好的應用先例。隨著(zhù)人類(lèi)生物醫學(xué)的蓬勃發(fā)展，已涌現許多新型有效且副作用較小的抗病毒治療療法，中和抗體就是其中耀眼的一員。
什么是中和抗體？
中和抗體是當病原微生物侵入人體時(shí)B淋巴細胞產(chǎn)生的一類(lèi)抗體。當病毒、細菌等病原微生物入侵人體后，會(huì )激活人體內的免疫系統，刺激B細胞產(chǎn)生多種抗體。但只有部分抗體能夠迅速識別病原微生物，與其表面的抗原結合，阻止該病原微生物結合靶細胞表面的受體侵入細胞，從而保護人體不被感染。這個(gè)過(guò)程叫做中和作用，發(fā)揮作用的抗體稱(chēng)為中和抗體。
SARS-CoV-2中和抗體的抗病毒機制
COVID-19病原體SARS-CoV-2通過(guò)Spike蛋白（S蛋白）與人細胞上的受體血管緊張素轉換酶（ACE2）結合，經(jīng)歷細胞膜輸注過(guò)程，從而使病毒進(jìn)入細胞通過(guò)內吞作用復制，加工和感染人體。
針對SARS-CoV-2 S蛋白RBD（受體結合區域）的封閉中和抗體可以阻止S蛋白RBD與ACE2結合，從而防止病毒入侵宿主細胞并最終防止病毒感染。這是中和抗體發(fā)揮抗病毒作用的重要途徑。
抗SARS-CoV-2中和抗體的研發(fā)進(jìn)展
Etesevimab（JS016/LY-CoV016）/ Bamlanivimab（LY-CoV555）
2021年1月27日，君實(shí)生物宣布，其與禮來(lái)合作的中和抗體etesevimab與禮來(lái)的 bamlanivimab雙抗體療法在 III 期臨床 BLAZE-1 研究中達到了主要終點(diǎn)，顯著(zhù)降低了 COVID-19 高重癥化風(fēng)險患者相關(guān)住院和死亡事件。
本次達到主要終點(diǎn)的 BLAZE-1 研究（NCT04427501）為一項隨機、雙盲、安慰劑對照的 II╱III 期研究，旨在評估 bamlanivimab 單獨使用或 etesevimab 雙抗體療法治療在門(mén)診治療有感染癥狀的 COVID-19 患者的有效性和安全性。試驗納入的患者均為輕微或中度 COVID-19 感染癥狀，且藥物輸注前 3 日內 SARS-CoV-2 樣本檢測為陽(yáng)性。
BLAZE-1 研究的 III 期試驗的主要終點(diǎn)指標是 29 天內發(fā)生與 COVID 相關(guān)的住院或全因死亡患者比例。關(guān)鍵次要終點(diǎn)包括 SARS-CoV-2 病毒載量從基線(xiàn)至第 7 天的變化、第 7 天 SARS-CoV-2 持續高病毒載量的比例、至癥狀持續緩解的時(shí)間以及基線(xiàn)至第 29 天發(fā)生 COVID 相關(guān)住院、急診就診或全因死亡的比例。
結果顯示，在 1035 例患者中，雙抗體治療組事件發(fā)生率為 2.1%（11 例），安慰劑組事件發(fā)生率為 7.0%（36 例），表明事件發(fā)生風(fēng)險降低了 70%（p=0.0004）。在所有關(guān)鍵次要研究終點(diǎn)上，雙抗體治療組亦顯示出統計學(xué)顯著(zhù)改善，為該療法降低病毒載量并加快癥狀緩解提供了有力的證據。同時(shí)，安全性特征與此前其他 I、II、III 期觀(guān)察結果一致，嚴重不良事件報告頻率與安慰劑組相似。
2020年11月10日， FDA發(fā)布了一項針對bamlanivimab的緊急使用授權，用于治療成人和兒童患者的輕度至中度COVID-19，這是第一個(gè)授權用于臨床的中和抗體。
REGN-COV2
2020年9月，再生元宣布針對新冠病毒的抗體雞尾酒療法REGN-COV2 1/2/3期臨床試驗的描述性分析的第一批數據。數據顯示，該藥減少了病毒載量，并減輕了非住院COVID患者的癥狀，在減少就醫方面也顯示出積極的趨勢。
REGN-COV2是兩種單克隆抗體（REGN10933和REGN10987）的組合，專(zhuān)門(mén)設計用于阻斷SARS-CoV-2的感染性。
研究納入了275例患者，旨在評估REGN-COV2的抗病毒活性，并確定最有可能從治療中獲益的患者。
試驗中的患者按1：1的比例隨機分為3組，分別為高劑量組（一次性輸注8g REGN-COV2）、低劑量組（一次性輸注2.4g REGN-COV2）以及安慰劑組。所有參加試驗的患者均經(jīng)實(shí)驗室確診為COVID-19，并且正在門(mén)診接受治療。
患者在接受治療前通過(guò)血清學(xué)測試進(jìn)行診斷，確定他們是否已經(jīng)自行產(chǎn)生抗病毒抗體，并將他們分為血清陰性(無(wú)可測的抗病毒抗體)和血清陽(yáng)性(可測的抗病毒抗體)。大約有45%的患者血清陽(yáng)性，41%的患者血清陰性，14%的患者由于血清學(xué)狀況不清楚或未知而被歸類(lèi)為"其他"。
研究結果顯示，基線(xiàn)時(shí)的血清學(xué)狀況可以預測患者緩解COVID-19臨床癥狀的速度：
1.在未經(jīng)治療的（安慰劑）患者中，血清陽(yáng)性患者的癥狀緩解時(shí)間中位數為7天，而血清陰性患者的癥狀緩解時(shí)間中位數為13天。
2.在血清陰性患者中，REGN-COV2在第7天迅速降低病毒載量，達到關(guān)鍵病毒學(xué)終點(diǎn)。
3.在REGN-COV2治療的第7天，病毒基線(xiàn)水平越高的患者，病毒載量相應減少的越多。
4.血清陰性和/或基線(xiàn)病毒水平較高的患者在緩解癥狀方面也具有更大的益處。
在血清陰性患者中，緩解癥狀(定義為癥狀變得輕微或消失)的中位時(shí)間為安慰劑組13天，高劑量組8天，低劑量組6天。隨著(zhù)基線(xiàn)時(shí)病毒載量的增加，患者在緩解癥狀方面的獲益也相應增加。
基于此研究結果，FDA批準了REGN-COV2低劑量緊急使用授權，用于患有輕度至中度COVID-19的成人，這些人有很高的不良預后風(fēng)險。
VIR-7831
VIR-7831是一種具有雙重作用機制的單克隆抗體。在臨床前試驗中，該抗體通過(guò)與SARS-CoV-1共享的新冠病毒上的一個(gè)表位結合，顯示出中和新冠病毒的能力。該表位高度保守，這可能使逃逸突變體更難產(chǎn)生。而且對抗體的Fc端的修飾不但讓它能夠阻斷病毒進(jìn)入健康細胞，還能夠激活免疫系統，具有清除受到感染的細胞的潛力。
目前正在對早期COVID-19感染的患者進(jìn)行VIR-7831臨床研究，這些患者住院的風(fēng)險很高（即年齡≥55歲且有肺部或心血管疾病的患者）。COMET-ICE試驗（NCT04545060）的目的是在全球范圍內招募20例處于導入期的早期癥狀性COVID-19患者和大約1300例處于擴張期的患者。主要終點(diǎn)是在第29天時(shí)COVID-19進(jìn)展患者的比例，次要終點(diǎn)包括不良事件的發(fā)生率和對VIR-7831的抗藥物抗體（ADA）的產(chǎn)生和滴度。最終報告定于2021年7月公布，如果能夠實(shí)現預期，該藥物將于2021年第一季度上市。
目前全球共有12個(gè)中和抗體項目進(jìn)入臨床，以上就是研發(fā)進(jìn)展較快的中和抗體研發(fā)項目。由于中和抗體具有預防與治療的雙重作用，且特異性和安全性更好，可大規模制備等優(yōu)勢，有望成為新冠"特 效 藥"，是應對傳染病防治的有力武器。最終，**預防聯(lián)合抗體藥物治療是終結新冠疫情的希望。
參考來(lái)源：
1.Anti-SARS-CoV-2 neutralizing monoclonal antibodies: clinical pipeline. MAbs. Jan-Dec 2020;12(1):1854149.
2.https://www.biospace.com/article/releases/regeneron-s-regn-cov2-antibody-cocktail-reduced-viral-levels-and-improved-symptoms-in-non-hospitalized-covid-19-patients/.
3.張茜,馮振卿,新型冠狀病毒肺炎的抗體應對策略. J Nanjing Med Univ. 2020, 40(02):155-159.
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