近年來(lái)，FDA批準新藥（及新適應證）一直處于高位運行，其中該機構加速批準（Accelerated Approval，AA）的政策功不可沒(méi)。FDA在1992年制定了加速批準法規。AA是在臨床試驗階段為加快上市申請審批提供不同途徑的"加快通道"，獲得加速批準的新藥可治療嚴重疾病、并且與現有的藥物相比具備顯著(zhù)的優(yōu)勢。通過(guò)加速批準途徑，FDA可以根據預測臨床受益的替代終點(diǎn)的臨床數據來(lái)加快批準新藥申請（NDA/BLA）。自2010年以來(lái)，FDA共加速批準了147個(gè)藥物適應證，從FDA接受申請至批準，中位時(shí)間約為6個(gè)月。
免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-(L)1成為獲得監管機構加速批準的助推者和主要受益者。然而2021年伊始，PD-(L)1領(lǐng)域卻傳來(lái)了不好的消息。K藥Keytruda（Pembrolizumab）、I藥Imfinzi(Durvalumab)、T藥Tecentriq(Atezolizumab)分別撤回了之前被FDA加速批準的一項適應證，而在去年12月，O藥Opdivo（Nivolumab）也宣布撤銷(xiāo)了小細胞肺癌（SCLC）適應證。據說(shuō)FDA開(kāi)始嚴管加速審批上市藥物的驗證性三期臨床問(wèn)題，雖然這些撤銷(xiāo)都是廠(chǎng)家自愿的，但都是與FDA溝通后做出的決定，溝通內容可想而知。下面先來(lái)了解下這四款藥的撤回原因。
O藥Opdivo：SCLC
2020年12月31日，百時(shí)美施貴寶（BMS）宣布撤回其PD-1單抗Opdivo在美獲批的SCLC適應證市場(chǎng)。
Opdivo是第一個(gè)進(jìn)入SCLC市場(chǎng)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，也是近20年來(lái)首 個(gè)獲批的小細胞肺癌新藥。2018年8月，根據針對SCLC的I/II期CheckMate-032試驗結果的總有效率（ORR；12%）和中位有效率（DOR；17.9個(gè)月），FDA批準Opdivo用以治療接受過(guò)鉑類(lèi)藥物化療以及至少接受過(guò)一種其他療法后疾病進(jìn)展的小細胞肺癌患者。
然而還沒(méi)為這一好消息高興多久，惡訊接踵而至。在Opdivo獲得加速批準上市的三個(gè)月后，Opdivo二線(xiàn)治療小細胞肺癌的CheckMate-331、CheckMate-451兩項III期臨床試驗相繼宣告失敗。不過(guò)，Opdivo趕上了FDA對免疫療法審批較為寬松的好時(shí)候，在這兩項驗證性試驗失敗的情況下仍維持了SCLC三線(xiàn)治療的這一批準。
K藥 Keytruda：SCLC
2021年3月1日，默沙東宣布主動(dòng)撤回其PD-1單抗Keytruda在美國市場(chǎng)上的一項適應證--治療接受過(guò)鉑基化療和至少一種其他既往治療線(xiàn)后疾病進(jìn)展的轉移性SCLC患者。默沙東表示，該決定是在與FDA磋商后做出的，不影響Keytruda的其他適應證。
2019年6月17日，FDA加速批準Keytruda治療SCLC患者。該批準基于一項名為KEYNOTE-158的II期臨床籃子研究和一項名為KEYNOTE-28的Ib期臨床研究。兩項試驗中，接受過(guò)2次以上既往治療，但疾病持續進(jìn)展的患者接受了Keytruda的治療。結果表明，Keytruda的OR為19.3%，其中兩名患者達到CR，14名患者為PR（13人PD-L1陽(yáng)性），61%的應答患者的持續應答時(shí)間超過(guò)18個(gè)月。中位PFS為2.0個(gè)月，中位OS為7.7個(gè)月。
由此，研究人員認為Keytruda在治療SCLC時(shí)表現出了理想的抗腫瘤活性和持久反應，特別是在PD-L1陽(yáng)性的患者中療效更為顯著(zhù)。
不過(guò)在2020年1月，默沙東公布了一項名為KEYNOTE-604的III期臨床研究結果。結果顯示，與化療相比，Keytruda聯(lián)合化療可以將疾病的進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低25%（中位PFS：4.5個(gè)月vs 4.3個(gè)月，P=0.0023）。但是OS（中位OS 10.8個(gè)月vs 9.7個(gè)月，P=0.0164）未能取得統計學(xué)意義的顯著(zhù)區別。
I藥Imfinzi：膀胱癌
2021年2月23日，阿斯利康（AstraZeneca）宣布，公司自愿撤回其Imfinzi在美國作為轉移性膀胱癌的二線(xiàn)治療適應證。該決定是在與FDA協(xié)商后做出的。
2017年5月，基于一項評估Imfinzi在晚期實(shí)體瘤（包括先前治療過(guò)的膀胱癌）中的安全性和有效性I/II期試驗，Imfinzi在Study 1108試驗中得到的腫瘤緩解率和反應持續時(shí)間數據，進(jìn)而在美國獲得加速批準。
從加速批準到是否完全批準取決于一線(xiàn)轉移性膀胱癌適應證中DANUBE III期試驗的結果，但遺憾的是，該試驗在2020年未達到其主要終點(diǎn)。但該撤回不會(huì )影響美國境內或境外的其他已獲批準的適應證。
T藥Tecentriq：轉移性尿路上皮癌
2021年3月8日，羅氏宣布從美國撤回其PD-L1抗體Tecentriq二線(xiàn)治療轉移性尿路上皮癌的這一適應證，并且撤回不影響Tecentriq其他被批準的適應證的使用。
2016年5月，Tecentriq被FDA批準用于局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者的二線(xiàn)治療，成為FDA批準的首 個(gè)PD-L1抑制劑。加速批準是基于一項名為IMvigor210（隊列2）的Ⅱ期臨床數據，PD-L1陰性的(IC0)的患者的客觀(guān)緩解率是8%，中位生存期是6.5個(gè)月；而PD-L1中高表達的患者(IC2/3)分別是26%和11.4。2017年4月，FDA再次批準擴大Tecentriq的適應證，用于治療無(wú)法進(jìn)行常規順鉑化療的局部晚期或轉移性尿路上皮癌。
不過(guò)，在Tecentriq獲得加速批準的一年后，其兩項驗證性試驗IMvigor211和IMvigor130相繼宣告失敗。
加速批準的目的是針對嚴重或危及生命疾病，在缺少有效治療手段的前提下，采用可以預測臨床受益的替代終點(diǎn)數據批準上市。條件之一是，企業(yè)要完成上市后的臨床確認性試驗，若達到預期的臨床獲益與風(fēng)險比，FDA會(huì )將對加速批準提升為徹底批準，否則將撤銷(xiāo)加速批準。隨著(zhù)上市后驗證性研究的開(kāi)展，可能越來(lái)越多的"加速批準"不能"轉正"。
現在回頭看我們是過(guò)分高估了PD-（L）1藥物療效、也過(guò)分高估了我們的知識，后來(lái)很多適應證的頭對頭比較中PD-(L)1藥物都被標準療法逼平。消費者、支付部門(mén)與廠(chǎng)家使用AA藥物的這個(gè)協(xié)議有一部分是對FDA的信任，FDA相當于合同擔保人?，F在FDA施壓廠(chǎng)家撤回無(wú)優(yōu)勢標簽是對患者和支付部門(mén)的負責、也督促廠(chǎng)家開(kāi)發(fā)真正的創(chuàng )新藥物，從長(cháng)遠看是雙贏(yíng)的選擇。
參考來(lái)源：
1.https://www.onclive.com/view/bristol-myers-squibb-withdraws-nivolumab-sclc-indication-from-us-market；
2.DOI:10.1016/j.jtho.2019.12.109；
3.https://endpts.com/a-year-after-trial-failure-astrazeneca-withdraws-imfinzis-maiden-indication-in-bladder-cancer-but-execs-look-to-the-bright-side/；
4.https://www.biospace.com/article/astrazeneca-withdraws-u-s-use-of-imfinzi-as-a-treatment-for-advanced-bladder-cancer/.
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