為貫徹落實(shí)國務(wù)院《關(guān)于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見(jiàn)》（國發(fā)【2015】44號文）、兩辦《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創(chuàng )新的意見(jiàn)》的有關(guān)要求，進(jìn)一步配合《藥品管理法》、《藥品注冊管理辦法》中關(guān)于創(chuàng )新藥相關(guān)政策貫徹實(shí)施，2021年3月12日，國家藥品監督管理局藥品審評中心再放大招，官網(wǎng)發(fā)布《創(chuàng )新藥（化學(xué)藥）臨床試驗期間藥學(xué)變更技術(shù)指導原則（試行）》，自發(fā)布之日（2021年3月12日）起施行。此變更技術(shù)指南對創(chuàng )新藥（化學(xué)藥）研發(fā)具有深遠的意義，此次的《創(chuàng )新藥（化學(xué)藥）臨床試驗期間藥學(xué)變更技術(shù)指導原則（試行）》的發(fā)布，突破性地提出了臨床試驗期間變更的實(shí)際申報要求，有助于確保受試者安全，推動(dòng)協(xié)調創(chuàng )新藥（化學(xué)藥）臨床試驗及上市注冊進(jìn)程，同時(shí)也為創(chuàng )新藥（化學(xué)藥）研發(fā)者提供臨床期間藥學(xué)的研發(fā)思路、方法及階段性要求，臨床試驗期間藥學(xué)變更如何合規是當前MAH最迫切關(guān)心的問(wèn)題。
一、我國創(chuàng )新藥（化學(xué)藥）臨床試驗期間藥學(xué)變更監管概況
2020年7月1日施行的《藥品注冊管理辦法》實(shí)施后，化學(xué)藥品注冊分類(lèi)為5個(gè)類(lèi)，分別創(chuàng )新藥、改良型新藥、境內申請人仿制境外上市但境內未上市原研藥品的藥品、境內申請人仿制已在境內上市原研藥品的藥品、境外已上市境內未上市化學(xué)藥品；本指導原則適用于境內外均未上市的創(chuàng )新藥，是指含有新的結構明確的、具有藥理作用的化合物，且具有臨床價(jià)值的藥品。我國創(chuàng )新藥（化學(xué)藥）臨床試驗期間藥學(xué)變更的監管制度尚需進(jìn)一步完善，涉及到臨床試驗期間藥學(xué)變更的法規目前主要有2020年7月1日施行的《藥品注冊管理辦法》有相關(guān)描述規定：即藥物臨床試驗期間，發(fā)生藥物臨床試驗方案變更、非臨床或者藥學(xué)的變化或者有新發(fā)現的，申辦者評估認為不影響受試者安全的，可以直接實(shí)施并在研發(fā)期間安全性更新報告中報告?？赡茉黾邮茉囌甙踩燥L(fēng)險的，應當提出補充申請；但《藥品注冊管理辦法》未明確補充申請技術(shù)要求，此次的《創(chuàng )新藥（化學(xué)藥）臨床試驗期間藥學(xué)變更技術(shù)指導原則（試行）》的發(fā)布，突破性地提出了臨床試驗期間變更的實(shí)際申報要求，彌補了臨床試驗期間變更監管的空白，有助于確保受試者安全，推動(dòng)協(xié)調創(chuàng )新藥（化學(xué)藥）臨床試驗及上市注冊進(jìn)程，同時(shí)也為創(chuàng )新藥（化學(xué)藥）研發(fā)者提供臨床期間藥學(xué)的研發(fā)思路、方法及階段性要求。
二、對標國際標準,找準差距促提升
為規范臨床試驗期間創(chuàng )新藥（化學(xué)藥）藥學(xué)研究及其變更，滿(mǎn)足階段性臨床試驗用樣品的基本要求，保護臨床受試者的健康，CDE化藥藥學(xué)一部在前期調研的基礎上，結合國內外化學(xué)創(chuàng )新藥臨床試驗期間藥學(xué)變更的相關(guān)法規和技術(shù)指南、國內化學(xué)創(chuàng )新藥申報現狀，本著(zhù)科學(xué)性、可操作性、前瞻性和先進(jìn)性相結合原則，經(jīng)過(guò)前期調研、初稿撰寫(xiě)、專(zhuān)家座談會(huì )討論以及部門(mén)技委會(huì )討論后，形成了《臨床試驗期間創(chuàng )新藥（化學(xué)藥）藥學(xué)研究和變更技術(shù)指導原則》，臨床試驗期間創(chuàng )新藥（化學(xué)藥）藥學(xué)研究和變更技術(shù)可引用主要國內外參考文獻和指導原則，清單如下：
三、臨床期間變更的變更評估考慮
臨床試驗期間變更管理屬于藥品全生命周期管理的一部分，CDE首先從頂層設計層面提出了臨床研究期間藥學(xué)變更評估一般原則，相對清晰的指明了針對新藥開(kāi)發(fā)臨床期間藥學(xué)變更的風(fēng)險評估的一般原則，申請人應當遵循風(fēng)險評估原則，結合變更擬發(fā)生的臨床研究階段、受試人群、品種特點(diǎn)、對藥物已有認知以及針對變更的初步研究等，科學(xué)地評估變更可能產(chǎn)生的影響。
(1) 早期臨床試驗階段變更評估考慮
早期臨床試驗是指探索適用人群和適宜用法用量，獲取安全性和初步有效性數據的探索性臨床試驗，原則上應包括初步的安全性評價(jià)、藥代動(dòng)力學(xué)研究、初步的藥效學(xué)研究和劑量探索研究。在早期臨床階段，藥物的人體安全性尚未完全確立，需主要結合非臨床安全性評價(jià)結果和早期臨床研究方案評估藥學(xué)變更對于受試者安全性可能產(chǎn)生的影響。比如原料藥生產(chǎn)工藝的變更是否會(huì )引入新的雜質(zhì)（如致突變雜質(zhì)），制劑生產(chǎn)工藝的變更是否會(huì )引起同等劑量下體內暴露量的改變。
(2) 關(guān)鍵臨床試驗階段變更評估考慮
關(guān)鍵臨床試驗是指獲取用于支持上市的核心安全有效性證據的確證性臨床試驗，此階段發(fā)生的藥學(xué)變更除需重點(diǎn)關(guān)注受試者安全性外，還需兼顧臨床試驗結果的可銜接性。受試者數量增加、用藥時(shí)間延長(cháng)，且臨床試驗結果是產(chǎn)品上市時(shí)風(fēng)險獲益比評估的主要依據，此階段發(fā)生的藥學(xué)變更除需重點(diǎn)關(guān)注受試者安全性外，還需兼顧臨床試驗結果的科學(xué)性。比如基于Ⅱ期臨床試驗結果確定了給藥劑量，在Ⅲ期臨床階段擬增加新的規格，需要根據產(chǎn)品的特性，通過(guò)體外研究（藥學(xué)相關(guān)對比等）和（或）體內試驗（如BE、PK等）來(lái)評估新規格同原規格之間的可銜接性，一般也不建議在該階段實(shí)施，除非有極為充分的數據支持。
(3) 變更涉及的受試人群變更評估考慮
臨床試驗涉及的受試人群不同，變更可能產(chǎn)生的風(fēng)險不同。如變更原料藥的生產(chǎn)工藝引入了致突變雜質(zhì)，對于健康受試者而言，則安全性風(fēng)險較高；而對于特定受試者（如晚期腫瘤患者）而言，基于獲益-危害分析，可能風(fēng)險相對較小。同樣的處方變更，如用于兒童受試者，則需審慎評估變更后的輔料種類(lèi)和用量是否適用于兒童人群，是否會(huì )產(chǎn)生安全性風(fēng)險。
(4) 品種特點(diǎn)評估考慮
藥物結構/組分和制備工藝的復雜性也是評估中需考慮的重要因素。比如，相比于小分子化合物而言，高分子聚合物、合成多肽、多糖、生物來(lái)源提取物等結構/組分較為復雜的化合物發(fā)生工藝變更時(shí)，評估變更產(chǎn)生的影響可能相對困難，對于風(fēng)險的把控能力相對較弱或者風(fēng)險評估的不確定性較強。對于特殊制劑（脂質(zhì)體、微球等），處方工藝變更產(chǎn)生的影響，可能無(wú)法僅通過(guò)藥學(xué)對比來(lái)證明，有些情況下需進(jìn)行體內的橋接試驗和（或）必要的非臨床安全性試驗來(lái)綜合評估。此外，不同的給藥途徑，自身的安全風(fēng)險度也不同，比如注射劑相比口服固體制劑需充分考慮無(wú)菌相關(guān)風(fēng)險。
(5) 已有認知的局限性評估考慮
臨床試驗期間藥學(xué)變更通常研究工作越系統、深入，積累的研究數據越充分，對于變更可能產(chǎn)生的影響的評估越科學(xué)，基于創(chuàng )新藥藥學(xué)研究循序漸進(jìn)的一般規律，臨床試驗期間對于產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性的認知（如雜質(zhì)譜研究、原料藥理化特性對制劑質(zhì)量和體內行為的影響等）可能存在局限性，臨床試驗階段的變更研究也可能存在一定的局限性。對于某些潛在影響可能較大、有限數據難以評估其可能風(fēng)險或者無(wú)法通過(guò)簡(jiǎn)單藥學(xué)對比證明其前后質(zhì)量一致的變更，基于風(fēng)險考慮，建議將其作為重大變更，開(kāi)展深入研究，累積更充分的數據。
參考文獻
[1] www.cde.org.cn
作者簡(jiǎn)介：滴水司南，男，生物醫藥高級工程師，立足于生物醫藥行業(yè)質(zhì)量管理工作，專(zhuān)注于生物醫藥產(chǎn)業(yè)。
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