2021年3月23日，基石藥業(yè)申報的RET抑制劑普拉替尼（pralsetinib）新藥上市申請審評審批狀態(tài)更新為"審批完畢-待制證"，這意味著(zhù)該藥已正式獲批。適應證為用于治療既往接受過(guò)含鉑化療的RET基因融合陽(yáng)性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。此次普拉替尼的獲批意義重大，不僅標志著(zhù)中國迎來(lái)了第一個(gè)獲批的RET抑制劑，也標志著(zhù)基石藥業(yè)迎來(lái)了第一個(gè)商業(yè)化產(chǎn)品。
不僅如此，在3月18日，基石藥業(yè)申報的KIT和PDGFRA突變激酶抑制劑阿伐替尼 (avapritinib)新藥上市申請（NDA）也進(jìn)入"在審批"狀態(tài)，適應證為特定不可切除性或轉移性胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）成人患者。對于基石藥業(yè)而言，可謂雙喜臨門(mén)。一起來(lái)看下這兩款新藥。
RET抑制劑--普拉替尼
來(lái)源：NMPA官網(wǎng)
普拉替尼是Blueprint Medicines開(kāi)發(fā)的一款強效、高選擇性靶向致癌性RET變異（包括可預見(jiàn)的耐藥突變）的口服精準療法，基石藥業(yè)于2018年6月獲得了該產(chǎn)品在大中華區的獨家開(kāi)發(fā)和商業(yè)化授權。在美國，該藥已被FDA批準用于治療轉移性RET融合陽(yáng)性NSCLC的成人患者、需要系統性治療的晚期或轉移性RET突變甲狀腺髓樣癌成人和12歲及以上兒童患者，以及需要系統性治療且**碘難治（如適用）的晚期或轉移性RET融合陽(yáng)性甲狀腺癌成人和12歲及以上兒童患者。
在中國，普拉替尼的上市申請于2020年8月被中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）納入優(yōu)先審評，擬用于既往接受過(guò)含鉑化療的RET基因融合陽(yáng)性的局部晚期或轉移性NSCLC患者的治療。
臨床研究
ARROW是一項全球注冊Ⅰ/Ⅱ期研究，研究旨在探索普拉替尼治療RET變異實(shí)體瘤的臨床活性和安全性。研究包括Ⅰ期劑量遞增（30~600 mg Qd/Bid）和Ⅱ期劑量擴展（400 mg Qd）試驗，研究分別入組了RET融合陽(yáng)性NSCLC、RET突變MTC（甲狀腺髓樣癌）、RET融合陽(yáng)性TC（碘難治甲狀腺癌）和RET融合其他實(shí)體瘤4個(gè)隊列，主要終點(diǎn)是客觀(guān)緩解率（ORR）和安全性。
研究結果：可評估療效患者12例，ORR可達50%，疾病控制率（DCR） 92%，所有胰 腺癌和膽管癌患者均有反應。
截至2020年2月13日，6例患者仍在持續治療，大多數不良事件（AE）都為1~2級，最常見(jiàn)的治療相關(guān)AE（TRAE，≥15%）包括丙氨酸轉氨酶升高（43%）、天冬氨酸轉氨酶升高（36%）、貧血（29%）、中性粒細胞減少（29%）、白細胞減少（29%）和高血壓（29%）。治療持續時(shí)間達20.8個(gè)月，沒(méi)有患者因為T(mén)RAE停藥。
研究中，1例攜帶NCOA4-RET融合的51歲膽管癌患者接受普拉替尼治療后，靶病灶縮小64%，持續反應時(shí)間長(cháng)達20個(gè)月，療效遠遠超出現有標準治療模式。
研究證實(shí)，不論RET融合伴侶類(lèi)型及接受過(guò)什么類(lèi)型的治療，普拉替尼均證明在多種RET融合晚期實(shí)體瘤中具有廣泛而持久的抗腫瘤活性，且耐受性好。
KIT和PDGFRA突變激酶抑制劑--阿伐替尼
GIST是一種常見(jiàn)的間葉源性的胃腸道腫瘤，約85%由編碼KIT或血小板源性生長(cháng)因子α（PDGFRA）受體酪氨酸激酶的癌基因突變驅動(dòng)，其中PDGFRA外顯子18 D842V突變占GIST總人群的5%~6%。
目前，中國晚期GIST治療主要為依次使用TKIs，但已批準的TKI藥物對攜帶PDGFRA外顯子18 D842V突變的GIST患者療效甚微，對其它罕見(jiàn)PDGFRA外顯子18突變也療效欠佳。
NAVIGATOR研究的成功，一舉打破了這類(lèi)患者的治療僵局，阿伐替尼成為該類(lèi)患者的高效藥物。
NAVIGATOR研究是Avapritinib在晚期GIST患者中開(kāi)展的 I期臨床試驗。2018年結締組織腫瘤學(xué)會(huì )（CTOS）年會(huì )上，研究者公布了該研究結果：在既往接受過(guò)四線(xiàn)或以上治療的晚期 GIST 患者（109例）中，avapritinib的ORR為 20% ，DOR為 7.3個(gè)月；既往未接受過(guò)瑞戈非尼治療的三線(xiàn)/四線(xiàn)治療患者（23例）中，avapritinib的ORR 為 26% ，中位DOR 為 10.2 個(gè)月。值得關(guān)注的是，在PDGFRA D842V 突變的 GIST 患者（56例）中，avapritinib的ORR 達到了84% ，12個(gè)月的mDOR為 76.3%，12個(gè)月的PFS為 81.3%。
2019 年ASCO和CTOS大會(huì )上，研究者再次更新了NAVIGATOR的研究數據。對于既往至少接受過(guò) 2 種TKI（包含伊馬替尼）治療進(jìn)展的無(wú)法切除的 PDGFRα 基因 D842V 突變或其他突變的 GIST 成年患者給予 avapritinib 口服治療。評估 avapritinib 在四線(xiàn)及以上和 PDGFRα 外顯子 18 突變 GIST 中的療效和安全性。截至 2018年11月16日，共納入 237 例患者。其中包括 111 例四線(xiàn)及以上患者（主要為KIT突變）和 43 例 PDGFRα Ex 18 患者。43 例 PDGFRA外顯子18 突變的 GIST 患者中，avapritinib 的ORR 高達86%，其中3例患者取得CR，臨床獲益率（CBR）達到95.3%，中位PFS和中位DoR均尚未達到。根據GIST患者的治療線(xiàn)數進(jìn)行分析，一線(xiàn)接受avapritinib治療的患者，ORR達到100%。四線(xiàn)或以上治療的患者，ORR為 22%，CBR為41%，中位DoR為10.2 個(gè)月，中位PFS為3.7個(gè)月。安全性分析顯示，大多數不良事件為 1~2 級。
阿伐替尼的臨床療效已在全球范圍內得到驗證和認可。在美國，該藥已于2020年1月被FDA批準上市，用于治療攜帶PDGFRA外顯子18突變（包括PDGFRA D842V突變）的不可切除性或轉移性GIST成人患者，這也是首 個(gè)在美國獲批上市的GIST精準靶向藥物。在歐盟，阿伐替尼也已獲批用于治療攜帶PDGFRA D842V突變無(wú)法切除或轉移性胃腸道間質(zhì)瘤成人患者。
2020年9月，阿伐替尼率先落地海南博鰲樂(lè )城國際醫療旅游先行區，以使中國患者盡早使用上這款GIST精準靶向創(chuàng )新藥物。本次進(jìn)入"在審批"意味著(zhù)，阿伐替尼將有望很快惠及更多的中國患者。
基石藥業(yè)的使命是為癌癥患者帶來(lái)突破性的治療，通過(guò)整合全球最優(yōu)的醫療資源，以及發(fā)展自身以研發(fā)為引擎的創(chuàng )新的研發(fā)優(yōu)勢，不斷地開(kāi)發(fā)出新的突破性的藥物，來(lái)延長(cháng)患者的生命，提高患者的生活質(zhì)量。預計2021年，公司將有4款產(chǎn)品在3個(gè)地區獲批，覆蓋胃腸道間質(zhì)瘤、肺癌、急性髓系白血病等4個(gè)以上適應證，我們拭目以待。
參考來(lái)源：
1.Subbiah V, Hu I N，Gainor J F, et al. Clinical activity of the RET inhibitor pralsetinib (BLU-667) in patients with RET fusion+ solid tumors[R]. 2020 ASCO, abs 109.
2.Heinrich M, Jones R, von Mehren M, et al. Avapritinib is Highly Active and Well-tolerated in Patients With Advanced GIST Driven by a Diverse Variety of Oncogenic Mutations in KIT and PDGFRA.CTOS 2018, Abstract no: 3027631.
3.Heinrich M, Jones R, von Mehren M, et al. Clinical activity of avapritinib in ≥ fourth-line (4L+) and PDGFRA Exon 18 gastrointestinal stromal tumors (GIST). ASCO 2019, Abstract 11022.
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