6月7日，FDA宣布采用加速審批渠道批準了自2003年來(lái)第一個(gè)阿爾茨海默病新藥——Aducanumab（商品名：Aduhelm），這一藥物的批準不僅是阿爾茨海默病治療歷程中近20年來(lái)的一個(gè)超級重磅，更是引發(fā)了FDA藥物審批標準的重大爭議[1]。
目前，FDA的這一決定已經(jīng)導致了三位FDA外周和中樞神經(jīng)系統藥物咨詢(xún)委員會(huì )專(zhuān)家辭職，分別是華盛頓大學(xué)的Joel Perlmutter、梅奧醫學(xué)中心的David Knopman，以及哈佛大學(xué)的Aaron Kesselhein。Aaron Kesselhein甚至稱(chēng)這是美國近期最糟糕的藥物批準決定。
AD疾病簡(jiǎn)介
阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）俗稱(chēng)“老年癡呆”，是一種進(jìn)行性的神經(jīng)疾病，損害思維、記憶和獨立性，導致過(guò)早死亡。目前，該疾病無(wú)法制止，延遲或預防，并且是日益嚴重的全球性健康危機，影響著(zhù)該疾病患者及其家人。
根據世界衛生組織的數據統計，全世界有超過(guò)5000萬(wàn)的癡呆患者，而且這個(gè)數字還將繼續增長(cháng)，預計到2050年將達到1.5億人。每3秒就全球就有1人罹患阿爾茨海默癥。在美國，阿爾茨海默病已成為第六大死亡原因；而在中國，阿爾茨海默病患者約有1000萬(wàn)。
目前對阿爾茨海默病的發(fā)病原因及發(fā)生機制尚不十分明確，比較公認的阿爾茨海默病的發(fā)病機制包括：Aβ的神經(jīng)**機制；Tau蛋白過(guò)磷酸化機制；基因突變機制；膽堿能神經(jīng)元損傷機制；興奮性氨基酸**機制；神經(jīng)細胞鈣平衡失調機制；高膽固醇機制。
目前，大多數藥物的研發(fā)方向都是針對β類(lèi)淀粉蛋白（Aβ）斑塊的沉積，但基本全軍覆沒(méi)，而Aducanumab的獲批為這個(gè)靶點(diǎn)的復活和阿爾茨海默病的攻克帶來(lái)了新希望。
Aducanumab獲批引發(fā)爭議的原因
Aducanumab是一種高親和力、靶向-Aβ構象表位的全人IgG1單克隆抗體。它能夠有選擇性地與AD患者大腦中的淀粉樣蛋白沉積結合，然后通過(guò)激活免疫系統，將大腦中的沉積蛋白清除。2007年11月渤健從Neurimmune獲得aducanumab的研發(fā)許可。自2017年10月起渤健和衛材在全球合作開(kāi)發(fā)和商業(yè)化aducanumab。
Aducanumab之所以爭議不斷，主要集中在兩個(gè)方面：
爭議之一：兩項關(guān)鍵III期臨床試驗結果不一致
在A(yíng)ducanumab獲批之前，曾啟動(dòng)過(guò)兩項至關(guān)重要的III期臨床試驗：分別為 EMERGE 和 ENGAGE。三名專(zhuān)家曾聯(lián)合于JAMA上發(fā)表觀(guān)點(diǎn)性文章，對Aducanumab進(jìn)行評估[2]，簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)就是在EMERGE研究中，大劑量使用Aducanumab的患者其認知功能較安慰劑組表現更好，也就是出現了陽(yáng)性結果。但是，在ENGAGE研究中，沒(méi)有觀(guān)察到這種差異性。在EMERGE臨床試驗中，接受高劑量aducanumab治療的患者組，衡量認知能力的CDR-SB評分降低22%（評分降低意味著(zhù)疾病癥狀?lèi)夯俣葴p緩），而在ENGAGE臨床試驗中，同樣接受高劑量aducanumab治療的患者組CDR-SB評分反而升高了2%。
對于這兩項截然相反的試驗結果，公司無(wú)法給出令人信服的解釋。而且，從渤健公布的詳細數據來(lái)看，接受高劑量aducanumab治療的患者中，~35%的患者出現藥物相關(guān)的大腦水腫，~18%到22.7%的患者出現藥物相關(guān)的微出血。
基于其療效的不確定性和潛在的安全隱患，在渤健和衛材提交aducanumab的上市申請之后，在由FDA組織的專(zhuān)家委員會(huì )中，幾乎所有的專(zhuān)家都對aducanumab投出了反對票，認為沒(méi)有充分證據證明這款藥物治療阿爾茨海默病的有效性。
爭議之二：目前研究學(xué)者們對解決了β-淀粉樣蛋白的沉積就能治愈阿爾茨海默病這一觀(guān)點(diǎn)存在質(zhì)疑。基于A(yíng)D患者腦部β-淀粉樣蛋白沉積的現象，研究者展開(kāi)了大量研究，試圖尋找治療阿爾茨海默病的特 效藥物。然而，這些研究療法雖然能夠成功降低Aβ水平或者消除大腦中β-淀粉樣蛋白的沉積，但是對患者的認知能力的衰退卻沒(méi)有幫助，讓β-淀粉樣蛋白假說(shuō)備受質(zhì)疑。Aducanumab即是基于β-淀粉樣蛋白假說(shuō)而開(kāi)發(fā)研制的一種單克隆抗體藥物[3]。
針對 Aducanumab，FDA 選擇的就是“中樞神經(jīng)系統 Aβ 負擔減少”作為存在合理因果關(guān)系的可能替代終點(diǎn)。需要注意的是，FDA本次批準Aducanumab并非完全無(wú)條件，而是需要進(jìn)行“第四階段”臨床研究。對此，FDA表示，渤健需要繼續進(jìn)行以實(shí)際臨床療效（即改善患者認知功能）為重點(diǎn)的新臨床試驗。如果這個(gè)被稱(chēng)作第四階段的臨床試驗未能證明該藥物的臨床獲益，FDA 有權撤銷(xiāo)批準。但是在驗證性試驗進(jìn)行期間，渤健仍然可以出售Aducanumab。
FDA為何要力排眾議加速批準Aducanumab？
截止目前，阿爾茨海默病的發(fā)病原因和機制尚未明確，現階段藥物研發(fā)都是基于各種假說(shuō)理論，包括Aβ-淀粉樣蛋白沉積、神經(jīng)纖維纏結、神經(jīng)炎癥、顱腦外傷等等，成功率只有 2.7%，低于新藥研發(fā)領(lǐng)域的平均成功率。進(jìn)入21世紀以來(lái)，已有超過(guò)320項臨床試驗宣告失敗，這成為無(wú)數藥企的“滑鐵盧”?？v然許多藥企前赴后繼奔向阿爾茨海默病領(lǐng)域，但最后大部分均以失敗告終。阿爾茨海默病儼然已成為藥物研發(fā)的重災區。
另一方面，全球目前至少有5000萬(wàn)阿爾茨海默病患者，到2050年，這個(gè)數字預計將達到1.5億左右。2018年全球治療及照料費用已達萬(wàn)億美元，給患者家庭和社會(huì )帶來(lái)沉重負擔。許多患者到疾病后期都要遭受情感和身體上的雙重痛苦，而且這種痛苦是漫長(cháng)而巨大的，而目前臨床上阿爾茨海默病可使用藥物并不多，對病癥的改善也十分有限。Aducanumab的獲批，將為病患及其家屬帶來(lái)新的希望。
獲批只是第一步，能否讓臨床的醫生和患者信服，才是藥物最終是否成功的關(guān)鍵。若干年后回看Aducanumab，或許它不會(huì )有最好的臨床療效，沒(méi)有最大的市場(chǎng)份額，但不管怎樣，它依然會(huì )是AD戰役的里程碑。
參考來(lái)源：
1. https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/fdas-decision-approve-new-treatment-alzheimers-disease；
2. Alexander G C, Emerson S, Kesselheim A S. Evaluation of aducanumab for Alzheimer disease: scientific evidence and regulatory review involving efficacy, safety, and futility[J]. JAMA, 2021, 325(17): 1717-1718.
3. Biogen-Global Alzheimer’s Platform Foundation Webinar Aducanumab Data Review.
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