7月26日，Denali Therapeutics公司（以下簡(jiǎn)稱(chēng)Denali）宣布，其在研酶替代療法DNL310，在治療黏多糖貯積癥II型（MPS II，又名亨特綜合征）患者的I/II期臨床試驗中獲得積極結果。
DNL310是該公司使用酶轉運載體（ETV）技術(shù)開(kāi)發(fā)的能夠穿越血腦屏障的酶替代療法。公布的最新結果顯示，DNL310不但能夠迅速而有效地降低大腦中與疾病相關(guān)的生物標志物水平，還表現出改善患者臨床癥狀的初步跡象?；谶@一積極結果，該公司計劃在明年上半年啟動(dòng)關(guān)鍵性II/III期臨床試驗。
黏多糖貯積癥II型是一種罕見(jiàn)的X連鎖隱性疾病，由于溶酶體酶——艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶（I2S）缺乏引起，導致黏多糖（包括硫酸類(lèi)肝素）在組織中積聚，最終導致細胞、組織和器官功能障礙。在嚴重的疾病類(lèi)型中，早期的發(fā)育里程碑可以達到，但發(fā)育遲緩在18到24個(gè)月內較明顯。治療MPS II的神經(jīng)系統癥狀、預防或穩定認知功能衰退的特殊治療仍有極大的需求。目前的標準療法為酶替代療法，但是它們不能解決這一疾病的中樞神經(jīng)系統（CNS）癥狀，因為這些酶不能充分穿過(guò)血腦屏障（BBB）。
BBB對于維持大腦的微環(huán)境并保護其免受血液循環(huán)中有害物質(zhì)和病原體的損害至關(guān)重要。BBB由緊密連接的內皮細胞構成，阻止大多數藥物在大腦中達到治療濃度，例如大腦中大多數治療性抗體的濃度僅為血液中濃度的0.1％，這對中樞神經(jīng)系統疾病的藥物開(kāi)發(fā)提出了重大挑戰。
Denali的轉運載體平臺是一項專(zhuān)有技術(shù)，設計用于在靜脈注射后有效地將抗體、酶、蛋白質(zhì)和寡核苷酸等大型治療分子傳遞到BBB。轉運載體技術(shù)基于工程化的Fc片段，該片段與BBB上表達的特定轉運受體（轉鐵蛋白受體）結合并被遞送至大腦。在動(dòng)物模型中，用轉運載體技術(shù)改造的抗體和酶的大腦暴露量比沒(méi)有使用該技術(shù)的類(lèi)似抗體和酶的大腦暴露量高20倍。改善的暴露量和在大腦中的廣泛分布可以實(shí)現更高的治療相關(guān)濃度的候選藥物，從而提高治療效果。
Denali的轉運載體平臺（來(lái)源：Denali官網(wǎng)）
此次公布的結果包括15例參加I/II期臨床試驗的患者，他們接受每周一次DNL310的治療。試驗結果顯示，所有患者腦脊液（CSF）中的硫酸乙酰肝素（HS）水平降低到正常水平，其中大部分患者（n=12）的HS水平在接受治療7周后就出現迅速響應，這與DNL310穿越血腦屏障，在CNS組織中產(chǎn)生活性相一致。
DNL310降低腦脊液中的HS水平（來(lái)源：Denali官網(wǎng)）
Denali另一明星藥物——DNL151
DNL151是一款小分子亮氨酸重復激酶2（LRRK2）抑制劑，今年5月份公布了其治療帕金森病的I/Ib期研究結果。共有184例健康志愿者參加了I期研究（145例接受 DNL151，39例接受安慰劑），包括單次或每日1次治療長(cháng)達28天，劑量15~300 mg，或每日2次治療14天，劑量不超過(guò)400毫克。Ib期研究總共招募36例帕金森病患者（26例接受DNL151，10例接受安慰劑），給予每日1次300 mg治療，持續28天。
通過(guò)pS935 LRRK2和pT73 Rab10檢測的結果顯示，在針對健康受試者以及帕金森病患者的I/Ib研究中，DNL151治療明顯參與了LRRK2靶點(diǎn)調控及下游生物信號通路，并且可劑量依賴(lài)性地降低尿液中的溶酶體脂質(zhì)BMP（溶酶體功能的生物標志物）水平，這為DNL151改善溶酶體功能提供了外圍證據。
Denali的I/Ib期數據支持DNL151是潛在的first in class口服療法，可能減慢帕金森病的疾病進(jìn)展。
Denali于 2015年創(chuàng )立，專(zhuān)注于開(kāi)發(fā)具有血腦屏障穿透性的藥物分子，以用于治療神經(jīng)退行性疾病。作為向神經(jīng)退行性疾病發(fā)起挑戰的勇者之一，Denali開(kāi)發(fā)了一系列用于治療神經(jīng)退行性疾病的跨血腦屏障的候選產(chǎn)品，目前管線(xiàn)中有20余款。自成立以來(lái)，這家公司就吸引了業(yè)內的大量關(guān)注，這背后有著(zhù)多個(gè)原因：首先，由Ryan Watts博士領(lǐng)銜的團隊有著(zhù)豐富的行業(yè)經(jīng)驗，為人所看好；其次，Denali的腦內遞送技術(shù)有望提高藥物在大腦中的濃度，從而提高成功針對靶點(diǎn)的幾率。因此，Denali得到了投資人和業(yè)界的廣泛支持。我們也期待借著(zhù)資本的力量，Denali早日將DNL310等更多潛在療法帶給患者和他們的家人。
參考來(lái)源：
1.Denali Therapeutics Announces Positive Interim Data from Phase 1/2 Study with ETV:IDS (DNL310) in Patients with the Lysosomal Storage Disease Hunter Syndrome (MPS II). Retrieved July 25, 2021, from https://www.globenewswire.com/news-release/2021/07/25/2268264/0/en/Denali-Therapeutics-Announces-Positive-Interim-Data-from-Phase-1-2-Study-with-ETV-IDS-DNL310-in-Patients-with-the-Lysosomal-Storage-Disease-Hunter-Syndrome-MPS-II.html；
2.Denali Therapeutics Webinar to Present Interim Data from DNL310 Phase 1/2 Hunter Syndrome Patient Study. Retrieved July 25, 2021, from https://www.denalitherapeutics.com/sites/default/files/2021-07/iMPS%20DNL310%20Webinar%20Final_07252021_rPDF.pdf.
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