近日，邁威生物靶向Nectin-4的ADC藥物（9MW2821）臨床試驗申請獲得NMPA受理，這是國內企業(yè)同靶點(diǎn)藥物首次進(jìn)入IND階段。據悉，臨床前藥理毒理結果良好，該藥物在多種動(dòng)物的腫瘤模型中均取得了較好的抑癌效果。
Nectin-4（Nectin cell adhesion molecule 4）是一種I型膜蛋白，在多種腫瘤細胞中過(guò)度表達，比如尿路上皮癌、乳腺癌、胰 腺癌、三陰性乳腺癌和膀胱癌等。Nectin-4通過(guò)激活PI3K / Akt途徑促進(jìn)腫瘤細胞增殖、分化、遷移、侵襲等。因此，以Nectin-4為治療靶點(diǎn)可能成為治療Nectin-4高表達癌癥的有效策略。
事實(shí)上，美國食品藥品管理局 (FDA)于2019年加快批準enfortumab vedotin (商品名：Padcev)上市，用于治療局部晚期或轉移性尿路上皮癌。Padcev就是一種首創(chuàng )的（first-in-class）以Nectin-4為靶點(diǎn)的抗體偶聯(lián)藥物(ADC)，將抗Nectin-4單克隆抗體和與微管破壞劑MMAE（monomethyl auristatin E）進(jìn)行偶聯(lián)。
Padcev得到FDA的加速獲批上市基于其對多線(xiàn)治療的轉移性尿路上皮癌患者具有較好的治療作用。主要療效結局指標為客觀(guān)反應率（ORR）和反應持續時(shí)間：ORR為44％（95％CI：35.1、53.2），完全和部分緩解率分別為12％和32％；估計的中位反應持續時(shí)間為7.6個(gè)月（95％CI：6.3）。對于經(jīng)PD-1/PD-L1抑制劑和新輔助化療等治療方案無(wú)效的轉移性尿路上皮癌患者，Padcev的順利研發(fā)帶來(lái)了創(chuàng )新治療選擇。Padcev目前正處于膀胱癌等其他腫瘤的II/III期臨床試驗，以拓展其臨床適應癥。
Padcev的作用機理（圖片來(lái)源：DOI: 10.1177/1060028020960402）
邁威生物的9MW2821是基于A(yíng)DC藥物開(kāi)發(fā)平臺和自動(dòng)化高通量雜交瘤抗體分子發(fā)現平臺開(kāi)發(fā)的一款靶向Nectin-4的ADC新藥。9MW2821結構均一、容易產(chǎn)業(yè)化，體外藥效活性、體內代謝性質(zhì)、初步安全性等方面均顯示其良好的成藥性，在多種動(dòng)物腫瘤模型中均具有良好的抗腫瘤效果，下一步的臨床試驗將會(huì )揭示其臨床價(jià)值。
9MW2821作用機制（圖片來(lái)源：邁威生物官網(wǎng)）
ADC（抗體偶聯(lián)藥物）在腫瘤領(lǐng)域日益彰顯其重要作用和前景。大多數ADC包含一種細胞**藥物，它結合在一種針對特定腫瘤相關(guān)抗原的單克隆抗體（mAb）上。ADC是高壁壘創(chuàng )新賽道之一，擁有較深護城河以及較大發(fā)展潛力。隨著(zhù)ADC技術(shù)的不斷迭代和成熟，ADC藥物治療效果和作用力持續提升，目前已在臨床試驗中取得優(yōu)異的療效，展現出其在后線(xiàn)治療中的優(yōu)勢，填補仍然空白的適應癥，同時(shí)有望推進(jìn)前線(xiàn)，取代部分現有療法，具有較大市場(chǎng)潛力。
Nectin-4潛力巨大，成為ADC差異化布局靶點(diǎn)
在抗體藥物發(fā)展、ADC技術(shù)的進(jìn)步和迭代等因素的推動(dòng)下，ADC藥物研發(fā)迅猛發(fā)展。目前有10種ADC藥物上市，近兩年共有6款ADC藥物批準上市，一舉超過(guò)前17年批準藥物數的總量，其中更是不乏具有深遠影響的藥物。有分析預測，2026年全球ADC藥物市場(chǎng)容量將達100億美元，而到2030年將突破150億美元。
但回觀(guān)ADC市場(chǎng)，研究的靶點(diǎn)高度集中，主要集中在Her2、EGFR、TROP2等；適應癥的選擇以腫瘤為主，占據全部ADC藥物的90%以上，并且乳腺癌最受青睞，其次是非小細胞肺癌。國內ADC市場(chǎng)的布局也呈現類(lèi)似的趨勢，靶點(diǎn)主要也是集中在熱門(mén)靶標Trop-2、ROR1、BCMA和EGFR，其適應癥同樣也是集中在腫瘤領(lǐng)域。
巨大的市場(chǎng)潛力將會(huì )吸引更多的企業(yè)進(jìn)入ADC市場(chǎng)。但面對高度集中的靶點(diǎn)和適應癥，差異化布局，抓住機遇尋找合適的藥物靶點(diǎn)已經(jīng)成為ADC研發(fā)企業(yè)爭奪的熱點(diǎn)。雖然靶向Nectin-4的ADC藥物PADCEV已經(jīng)在美國加速獲批上市，目前國內針對Nectin-4靶點(diǎn)的ADC藥物相關(guān)報道較少，Nectin-4作為ADC熱門(mén)的一個(gè)靶點(diǎn)后續開(kāi)發(fā)潛力很大。
參考來(lái)源：
1.https://www.nature.com/articles/d41573-021-00054-2；
2.Enfortumab Vedotin-ejfv: A First-in-Class Anti-Nectin-4 Antibody-Drug Conjugate for the Management of Urothelial Carcinoma；
3.Estrogen-related receptor-α promotes gallbladder cancer development by enhancing the transcription of Nectin-4.
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