據FDA發(fā)布的新聞稿，5月5日，FDA限制強生新冠**Ad26.COV2.S的使用。新聞稿稱(chēng)，它僅可用于無(wú)法接種其他獲FDA授權或批準**的18歲及以上人群，作為最后的替代接種**。
FDA此次對強生Ad26.COV2.S**作出嚴格限制的原因主要是其會(huì )給接種者帶來(lái)危及生命的血栓風(fēng)險。根據向美國不良事件報告系統（VAERS）報告的病例，FDA確定Ad26.COV2.S**具有引發(fā)血栓伴血小板減少綜合征（TTS）的風(fēng)險。這是一種罕見(jiàn)的、可危及生命的疾病，不僅進(jìn)展迅速，而且死亡率高。
根據報告顯示，截至2022年3月18日，在全美范圍內接種了近1900萬(wàn)劑強生**，有60例確診TTS，其中包括9例死亡病例。FDA確定TTS的報告率為3.23例/100萬(wàn)劑**，因TTS死亡的報告率為0.48例/100萬(wàn)劑**。癥狀多在接種**后一到兩周發(fā)生?？紤]到現有**的可用性，因此FDA決定限制Ad26.COV2.S的使用。
其實(shí)強生新冠**引起血栓的問(wèn)題早在上市之初就存在。2021年2月，強生新冠**獲批緊急使用。但在不到兩個(gè)月的時(shí)間，就有6名女性接種強生**后出現血栓，FDA暫停了其緊急使用授權。10天后，FDA解除了限制，但是命令其必須加上標簽，警告50歲以下的女性容易出現血栓問(wèn)題。
因為安全性問(wèn)題，強生新冠**的銷(xiāo)售額也遠小于競爭對手。2021年其銷(xiāo)售額為23.85億美元。而輝瑞/BioNtech新冠**銷(xiāo)售額高達367.8億美元。
血栓產(chǎn)生機制探索
Ad26.COV2.S是一款腺病毒載體**。它是將病毒內可以造成人體免疫的基因片段嫁接到某種腺病毒身上，誘導人體產(chǎn)生免疫反應。同樣，阿斯利康的新冠腺病毒載體**也曾因血栓問(wèn)題備受質(zhì)疑。
在4月9日發(fā)表于NEJM的論文中，研究者建議各國醫療機構將與**相關(guān)的血栓事件稱(chēng)為“**相關(guān)免疫性血栓性血小板減少癥（VITT）”。
在**接種后發(fā)生血栓性疾病的患者中，絕大部分都同時(shí)出現了血栓形成和嚴重的血小板減少，患者體內還能檢測到促進(jìn)血栓形成的抗體。這一情況和一種自身免疫性血栓性疾病高度相似——肝素誘導的血小板減少癥（HIT）。
HIT是一種人體使用抗凝血藥肝素后出現的自身免疫性疾病。在HIT患者中，免疫系統分泌血小板因子4（PF4）的抗體。PF4 蛋白本身具有獨特的化學(xué)結構，并不容易被抗體識別，所以在不接觸肝素的情況下保持長(cháng)時(shí)間不發(fā)病。但是一些人群一旦接受肝素治療，PF4 蛋白就會(huì )和抗體接觸形成抗 PF4-肝素復合物的自身抗體（HIT 抗體），在人體內產(chǎn)生自發(fā)凝集形成血栓。同時(shí)因為血小板被大量消耗后，數值減重減少，患者會(huì )出現災難性動(dòng)脈和靜脈血栓，可能危及生命。
與HIT發(fā)生機制類(lèi)似，在**引起的VITT患者中，也在血樣檢測中發(fā)現了PF4抗體。不過(guò)與HIT不同的是，在強生和阿斯利康新冠**引起的VITT發(fā)生機制中，PF4不需要肝素助力，就能引發(fā)血栓。研究人員猜測，**在其中可能發(fā)揮了肝素的角色。至于患者為什么會(huì )產(chǎn)生異常PF4抗體，目前尚無(wú)定論。
作為預防措施，CDC已經(jīng)警告臨床醫生對接種**后疑似出現血栓性疾病的患者切勿使用肝素治療。
腺病毒**還安全嗎？
除以上兩款外，另外兩支廣泛商用的重組腺病毒新冠**分別是——俄羅斯加馬列亞流行病與微生物學(xué)國家研究中心的衛星 V 和中國康希諾公司的克威莎。
衛星V**第一劑采用 26 型重組腺病毒（rAd26）載體，第二劑采用 rAd5 載體，均攜帶完整新冠病毒糖蛋白S。國內陳薇院士團隊的康希諾新冠**則選擇rAd5作為載體。
衛星V**公布的高達91.6%的有效率，即使與mRNA**相比也未有遜色（例如輝瑞 mRNA ** 95% 有效率和 Moderna ** 94.1% 有效率）。并且衛星V**不需超低溫保存，進(jìn)一步降低物流費用，單劑成本僅約10美元。?
對于安全性質(zhì)疑，俄羅斯加馬列亞流行病發(fā)布公告，表示衛星V的技術(shù)相對保守，并沒(méi)有涉及某些可以引入激活自身免疫物質(zhì)的程序。
康希諾也發(fā)布公告，表示克威莎采用了非常傳統的rAd5載體，該載體常用于臨床科研，安全性問(wèn)題罕有報道，且直到目前臨床研究也未監測到相關(guān)事件，但持續監測依然十分重要。
參考來(lái)源：
1.Schultz et al., (2021). Thrombosis and Thrombocytopeniaafter ChAdOx1 nCoV-19 Vaccination. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa2104882.
2.Du, L., He, Y., Zhou, Y. et al. The spike protein of SARS-CoV — a target for vaccine and therapeutic development[J]. Nat Rev Microbiol 7, 226–236 (2009). doi:10.1038/nrmicro2090.
3.Greinacher A, Selleng K, Warkentin TE. Autoimmune heparin‐inducedthrombocytopenia[J]. J Thromb Haemost, 2017; 15: 2099–114. doi: 10.1111/jth.13813.
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