6月9-10日，全球基因治療佼佼者藍鳥(niǎo)生物（bluebird bio）的兩款主打基因療法beti-cel和eli-cel，將迎FDA細胞、組織和基因治療咨詢(xún)委員會(huì )（CTGTAC）的審查，并得到最終的批準決定。
藍鳥(niǎo)生物成立于1992年，于2013年登陸納斯達克市場(chǎng)。2019年，藍鳥(niǎo)生物研發(fā)的慢病毒基因療法Zynteglo獲歐盟批準上市，用于治療12歲及以上的β-地中海貧血患者。這是全球首 款獲批用于治療地中海貧血癥的基因療法。
藍鳥(niǎo)生物也一舉成名，隨后公司股價(jià)一路上漲，收獲眾多投資人的青睞。并于2019年被美國醫藥媒體Fierce Pharma列入“最有可能被收購的十大并購標的”榜單中。然而從2020年開(kāi)始，藍鳥(niǎo)生物開(kāi)始了“水逆之旅”。
Zynteglo全面撤出歐洲市場(chǎng)
Zynteglo（betibeglogene autotemcel，beti-cel）是一種一次性基因療法，它將β-珠蛋白基因（βA-T87Q-珠蛋白基因）修飾形式的功能拷貝添加到患者自身的造血干細胞中，使患者自主生成β-珠蛋白，從而消除/大幅降低繼續輸血需求。
2019年，歐盟委員會(huì )批準了beti-cel的有條件營(yíng)銷(xiāo)授權（CMA），商品名為Zynteglo，適用于12歲及以上無(wú)β0/β0基因型的輸血依賴(lài)性β-地中海貧血（TDT）患者。然而其商業(yè)化之路并非坦途。受歐盟批準政策的影響，Zynteglo先是按照要求修改藥品規格和制造參數，最終于2020年1月才得以在德國正式推出。
接著(zhù)受藍鳥(niǎo)生物另一基因療法LentiGloblin的安全性影響，Zynteglo無(wú)奈暫停了在歐洲的銷(xiāo)售。LentiGloblin在治療鐮刀狀細胞貧血癥（SCD）的I/II期臨床試驗中產(chǎn)生了兩個(gè)疑似血液腫瘤病例，其臨床試驗被FDA叫停。由于Zynteglo使用的是與LentiGlobin相同的慢病毒載體（BB305慢病毒載體）制成，因此出于安全性考慮，Zynteglo主動(dòng)停止在歐洲的銷(xiāo)售。2021年7月，歐洲藥品管理局（EMA）藥物警戒風(fēng)險評估委員會(huì )（PRAC）最終認定Zynteglo的治療收益大于風(fēng)險，因此Zynteglo基因療法重返歐洲大陸。
定價(jià)方面，Zynteglo在歐洲的價(jià)格標簽高達157.5萬(wàn)歐元（約合177萬(wàn)美元），是繼諾華脊髓性肌萎縮癥基因療法Zolgensma之后全球第二貴藥物，后者的官宣定價(jià)為212.5萬(wàn)美元，約合人民幣1460萬(wàn)元。
藍鳥(niǎo)生物解釋Zynteglo付款基于基因治療的有效性，治療費用可在5年內分攤支出。然而，德國政府只愿意在 2020 年 11 月到 2022 年 9 月期間，支付給每人79萬(wàn)美元的一個(gè)臨時(shí)價(jià)格，如果在這個(gè)時(shí)間內所有接受了治療的病人都感受到療效，不再需要長(cháng)期的輸血治療，那么德國政府將會(huì )補償性地把價(jià)格提升到大約每人 95 萬(wàn)美元。
藍鳥(niǎo)生物對此并不滿(mǎn)意，宣布將Zynteglo從德國市場(chǎng)撤出，并隨后宣布更廣泛地撤出歐洲市場(chǎng)。
Zynteglo因定價(jià)問(wèn)題撤出歐洲市場(chǎng)后，藍鳥(niǎo)生物迫切需要在美國獲得FDA的批準。而在今年4月，美國著(zhù)名的藥品成本監管機構臨床和經(jīng)濟評論研究所(ICER)為Zynteglo提供了估計210萬(wàn)美元的價(jià)格標簽。而且根據FDA此前公布的文件表明，Zynteglo對β型地中海貧血患者有“臨床意義”的益處。這些無(wú)疑給Zynteglo獲得FDA批準釋放了積極信號。
Skysona獲FDA專(zhuān)家委員會(huì )全票支持
2021年7月，歐盟委員會(huì )授予Skysona（elivaldogene autotemcel，Lenti-D，eli-cel）的營(yíng)銷(xiāo)授權，這是一種一次性基因療法，用于治療18歲以下患有 ABCD1基因突變的早期腦性腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養不良 (CALD) 患者。Skysona是第一個(gè)在歐盟批準用于治療 CALD 的一次性基因療法。Skysona利用Lenti-D慢病毒載體，在體外將ABCD1基因的功能性拷貝導入到患者自身的造血干細胞中，再輸回到患者體內產(chǎn)生ALD蛋白，從而促進(jìn)超長(cháng)鏈脂肪酸的分解。
CALD是一類(lèi)嚴重的遺傳性神經(jīng)疾病。它雖然罕見(jiàn)，但病情極為兇險，甚至能威脅到生命。據估計，每21000個(gè)男嬰中，就有一名罹患腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養不良（ALD），而大約40%的患者會(huì )出現腦內進(jìn)展，即CALD。一旦在大腦里發(fā)作，由于疾病產(chǎn)生的超長(cháng)鏈脂肪酸積累就會(huì )破壞大腦神經(jīng)細胞的保護性髓鞘，影響人的思維與運動(dòng)能力。在臨床試驗中，Skysona被證明能夠幫助大多數試驗參與者維持生命并避免出現嚴重殘疾。
然而Skysona在歐洲上市不到三個(gè)月，藍鳥(niǎo)生物就因戰略調整原因將Skysona主動(dòng)撤市。而且在2021年8月，FDA叫停了Skysona的臨床試驗，原因是一名CALD患者在接受eli-cel治療后被診斷出患有骨髓增生異常綜合征（MDS）。隨后的證據表明，該事件可能是由 Lenti-D慢病毒載體(LVV)插入介導的。
不過(guò)根據最新消息，針對“Eli-cel用于治療早期腦性腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養不良患兒的任何亞組是否獲益大于風(fēng)險？”的問(wèn)題，CTGTAC成員的投票結果為15票支持，0票反對。因此Eli-cel將很有可能成為首 款FDA批準治療早期腦性腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養不良的基因療法。
在基因治療領(lǐng)域，安全問(wèn)題始終是懸在頭上的達摩克里斯之劍。病毒載體是否會(huì )引發(fā)癌癥、基因脫靶效應、免疫排斥反應等，這些安全性相關(guān)問(wèn)題都值得我們重視。除了技術(shù)本身的安全問(wèn)題外，產(chǎn)業(yè)化相關(guān)的安全問(wèn)題更是與企業(yè)和消費者息息相關(guān)。其次是價(jià)格問(wèn)題，要如何解決價(jià)格問(wèn)題，最直接的方式就是降低原材料成本，這就涉及到上游材料供應商和下游材料供應商的產(chǎn)業(yè)鏈問(wèn)題。
藍鳥(niǎo)生物，作為一家屹立了近30年的基因與細胞治療企業(yè)，它在發(fā)展過(guò)程中所面臨的問(wèn)題都是我們在探索新技術(shù)的途中會(huì )自然遇到的挫折。Beti-cel和eli-cel最終能否順利通過(guò)考驗獲得FDA批準，靜待答案。
參考來(lái)源：
1.Bluebird bio Provides Update on Severe Genetic Disease Programs and Business Operations；
2.Bluebird Bio readies Zynteglo launch as EU approves 'refined' manufacturing；
3.European Medicines Agency Approves Refined Commercial Manufacturing Specifications for ZYNTEGLO™.
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