隨著(zhù)精準醫療的發(fā)展，腫瘤在診療方面取得了巨大進(jìn)展，患者的生存率大大提高。不過(guò)對于腎細胞癌和卵巢癌來(lái)說(shuō)，這兩種癌癥的五年生存率仍然很低。對于使用現有藥物仍出現疾病進(jìn)展的患者來(lái)說(shuō)，仍需要新的治療策略。
CDH6是一種II型經(jīng)典鈣黏著(zhù)蛋白，在一些腫瘤中過(guò)表達，能夠參與細胞-細胞粘附、器官發(fā)育和上皮-間質(zhì)轉化。研究發(fā)現，CDH6在腎癌和卵巢癌患者中，表達頻繁升高，但在正常組織中表達受限。
全球僅三家藥企布局，CDH6是名副其實(shí)的冷門(mén)靶點(diǎn)
目前全球范圍內僅有三家藥企布局CDH6，不過(guò)已有候選產(chǎn)品表現出巨大潛力。
第一三共——DS-6000a
DS-6000a是基于第一三共的DXd技術(shù)平臺開(kāi)發(fā)的ADC，payload為DXd，DAR值約為8。在2022 ASCO大會(huì )上，第一三共公布了DS-6000a治療腎細胞癌和卵巢癌的I期臨床試驗結果。
有效性分析顯示，在20例可評估患者中，6例患者獲得部分緩解（PR），其中5例卵巢癌患者，1例腎細胞癌患者。針對卵巢癌患者，客觀(guān)緩解率（ORR）達35.7%，針對RCC患者，ORR為16.7%。
可以看出DS-6000a臨床有效性還是很不錯的，尤其是針對卵巢癌患者，末線(xiàn)卵巢癌現有療法的ORR約10%左右。不過(guò)在6例PR的患者中，3例患者劑量為9.6mg/kg。從上述安全性數據可知9.6mg/kg劑量下不良反應比較嚴重，后續臨床試驗如果使用該劑量大概率會(huì )因為安全性而導致患者生存獲益受限。剔除掉9.6mg/kg的劑量，只有3例PR，ORR僅為17.6%，臨床結果就比較一般了。
普眾發(fā)現——AMT-707
今年6月8日，昂闊醫藥宣布與普眾發(fā)現就AMT-707（現稱(chēng)為CUSP06）的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化達成許可協(xié)議。AMT-707是一款潛在高度差異化、Second-in-Class，靶向CDH6的ADC藥物。
作為一款ADC藥物，AMT-707由與CDH6具有高結合親和力的專(zhuān)有抗體、蛋白酶可切割的連接子，以及依沙替康有效載荷（一種有效的經(jīng)臨床驗證的拓撲異構酶-1抑制劑）三部分組成，目前正處于臨床前開(kāi)發(fā)階段。
臨床前研究數據顯示，基于這種連接子/有效載荷的ADC比競品ADC具有更強的“旁觀(guān)者效應”。AMT-707的藥物抗體比值約為8。在幾種CDH6高表達和低表達的體內癌癥模型中，AMT-707已顯示出優(yōu)異的抗腫瘤活性。目前正在進(jìn)行IND enabling研究。
根據昂闊醫藥與普眾發(fā)現簽訂的許可協(xié)議條款，昂闊醫藥獲得在大中華區以外的全球范圍內獨家開(kāi)發(fā)和商業(yè)化AMT-707的權利。普眾發(fā)現將獲得預付款、開(kāi)發(fā)、注冊和銷(xiāo)售里程碑付款以及分級特許權使用費。
國內方面，目前對于CDH6 ADC布局的僅有普眾發(fā)現一家。
諾華——HKT288
其實(shí)諾華才是首 個(gè)布局CDH6靶點(diǎn)的藥企，早在2017諾華就研發(fā)了CDH6 ADC藥物HKT288。
不過(guò)，在HKT288的臨床I期試驗中，使用0.75 mg/kg劑量的患者報告了3例疑似相關(guān)的神經(jīng)系統的2級不良反應，1例患者癲癇發(fā)作，另1例患者患有失語(yǔ)癥和腦病。因此諾華對HKT288的研究也就提前終止。
綜合來(lái)看，CDH6在腎細胞癌和卵巢癌等腫瘤中過(guò)表達，但是表達量不算太高?，F有ADC平臺技術(shù)能有效提升ADC藥物的安全窗口。但是針對CDH6這樣表達量不高的靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)依舊存在很大挑戰，可能這也是藥企入局較少的原因之一。但是作為ADC領(lǐng)域龍頭的第一三共的入局，勢必將引起更多藥企追隨，未來(lái)CDH6靶點(diǎn)賽道很大可能將逐漸升溫。
參考來(lái)源：
1、https://doi.org/10.1002/1878-0261.12947.
2、https://www.onclive.com/view/novel-cdh6-targeted-adc-ds-6000-enters-the-pipeline-in-rcc-and-ovarian-cancer.
3、https://doi.org/10.3390/ijms20133373.
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