近日，諾和諾德（Novo Nordisk）宣布其每周1次胰島素icodec在名為ONWARDS 5的IIIa期臨床試驗中獲得積極頂線(xiàn)結果。數據顯示，與每日1次的基礎胰島素相比，接受每周1次icodec胰島素的2型糖尿病患者可獲得更大幅度糖化血紅蛋白（HbA1c）水平的下降。諾和諾德預計將于2023年上半年在美國、歐洲、中國遞交icodec胰島素的上市申請。

       Icodec是一種長(cháng)效基礎胰島素類(lèi)似物，由諾和諾德的研究人員通過(guò)修飾胰島素分子研發(fā)而來(lái)。該分子降低了對胰島素受體的親和力，同時(shí)引入脂肪?；揎?，從而獲得了長(cháng)達196小時(shí)的半衰期。注射后，icodec能夠與白蛋白緊密、可逆結合，行成“循環(huán)存儲庫”，從而可以持續、穩定地釋放胰島素，滿(mǎn)足患者一整周的基礎胰島素需求。

       在ONWARDS 5研究中，共納入1085例2型糖尿病患者，他們既往未使用過(guò)胰島素治療。在為期52周的臨床試驗中，比較了每周注射1次icodec胰島素和每日注射1次基礎胰島素的療效和安全性。

       結果顯示，在52周時(shí)，icodec胰島素治療使患者的HbA1c水平降低1.68%，而每日1次基礎胰島素組下降1.31%（兩組間的療效差異約為0.38%），研究達到主要終點(diǎn)。試驗中icodec胰島素展現了良好的安全性與耐受性，沒(méi)有發(fā)現兩種不同治療方案在低血糖發(fā)生頻率上存在顯著(zhù)差異。

       針對icodec胰島素開(kāi)展的ONWARDS臨床項目共包括6項全球IIIa期研究，項目共納入4000多例成年1型或2型糖尿病患者。此前，除ONWARDS 5外的其余研究結果均已在今年陸續讀出，并都達到了主要終點(diǎn)。印證了每周注射1次icodec胰島素的潛力。

       目前，全球尚無(wú)胰島素周制劑產(chǎn)品獲批上市，諾和諾德進(jìn)度領(lǐng)先。事實(shí)上，作為全球糖尿病治療領(lǐng)域的領(lǐng)軍者，諾和諾德因胰島素而生，也因胰島素而發(fā)展壯大。諾和諾德的誕生和發(fā)展史與胰島素的進(jìn)化史緊密相關(guān)，互相印證。借此機會(huì )，我們來(lái)回顧一下百年巨頭諾和諾德的發(fā)展歷程。

       基于胰島素的發(fā)現，Nordisk和Novo實(shí)驗室相繼成立

       1921年以前，糖尿病還是可怕的人類(lèi)殺手。一旦得了糖尿病，只能依靠極端控制飲食來(lái)延續生命。1921年7月，加拿大醫學(xué)家班廷成功從狗胰 腺里提取出這種能夠使糖尿病狗血糖降低的物質(zhì)，至此胰島素才正式問(wèn)世，班廷和另一名科學(xué)家麥克勞德也因此獲得了1923年諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎。

       當年班廷發(fā)現胰島素的消息轟動(dòng)世界時(shí)，同為諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎獲得者——丹麥哥本哈根大學(xué)克羅格因教授與其妻子正在美國度假。他的妻子瑪麗是一名醫生，也是一名糖尿病患者。憑著(zhù)職業(yè)的敏感，他們意識到了胰島素對患者的意義，希望能獲得在丹麥生產(chǎn)胰島素的許可權，經(jīng)過(guò)談判，最終如愿以?xún)敗?/p>

       回到丹麥后，克羅格因夫婦創(chuàng )辦了Nordisk實(shí)驗室，專(zhuān)門(mén)從事胰島素的大規模工業(yè)化生產(chǎn)，這就是現今諾和諾德公司的前身。1923年底，Nordisk實(shí)驗室從牛胰 腺中首次提取到少量胰島素，并上市銷(xiāo)售，該產(chǎn)品被命名為Insulin Leo。為了實(shí)現批量生產(chǎn)，他們聘請了工程師Harald Pedersen兄弟，負責生產(chǎn)設備的設計和制造以及化學(xué)工藝和質(zhì)量分析。

       沒(méi)過(guò)多久，Pedersen兄弟離開(kāi)公司另起爐灶，他們成立了Novo 實(shí)驗室，打算自己生產(chǎn)胰島素。1925年，Novo 實(shí)驗室推出了首 個(gè)產(chǎn)品Insulin Novo。隨后，Pedersen兄弟成立了公司，并命名為Novo Therapeutisk。

       兩家公司你追我趕，胰島素行業(yè)得到快速發(fā)展

       隨后幾十年，Nordisk和Novo你追我趕，互有勝負。1937年，Novo首次推出了含鋅胰島素；1944年，又推出了預混胰島素，收獲市場(chǎng)廣泛歡迎。而Nordisk也沒(méi)閑著(zhù)。1946年，Nordisk制備出精蛋白胰島素晶體，其意義在于預混精蛋白胰島素無(wú)需再臨用現配，患者只需稍加搖晃就能注射。1950年，Nordisk的預混精蛋白胰島素在美國獲批上市。接著(zhù)，Novo推出了全新產(chǎn)品Novo Lente，它比預混精蛋白胰島素過(guò)敏率更低，一度成為上世紀五六十年代最暢銷(xiāo)產(chǎn)品。

       在推出預混胰島素之后，70年代初，雙方又開(kāi)始高純胰島素的開(kāi)發(fā)。后來(lái)，由于Novo發(fā)現人胰島素與豬胰島素的序列只差一個(gè)氨基酸，于是開(kāi)始用化學(xué)反應替換掉該氨基酸，并在1982年推出首支化學(xué)轉化胰島素。隨后，Novo開(kāi)始鉆研基因重組領(lǐng)域，并于1987年推出了公司首支重組人胰島素。而Nordisk也在基因重組技術(shù)領(lǐng)域進(jìn)行了布局，1985年，Nordisk首次推出重組人生長(cháng)激素Norditropin。

       最終，Novo公司于1974年掛牌上市，而Nordisk于1986年才掛牌上市。不過(guò)，兩家公司都是當時(shí)全球較大的胰島素生產(chǎn)商。

       強強聯(lián)合，贏(yíng)得更美好未來(lái)

       進(jìn)入上世紀80年以后，面對國際復雜的競爭環(huán)境，強強合并成為制藥行業(yè)一大趨勢。兩家公司最終順勢而為，1989年，Novo與Nordisk合并成為Novo Nordisk（諾和諾德），并由原Novo公司的CEO Mads Ovlisen出任新公司的CEO。

       隨后，Novo Nordisk推出全球首支預充胰島素注射筆NovoLet，并把業(yè)務(wù)做到海外。90年代中后期，Novo Nordisk與勃林格殷格翰、先靈葆雅合作，聯(lián)合推出口服降糖藥瑞格列奈（Novonorm/Prandin）。同時(shí)，諾和諾德加強了三代胰島素的研發(fā)，1999年，其首支三代胰島素NovoLog（門(mén)冬胰島素）獲批上市，一舉打破了當時(shí)禮來(lái)在美國胰島素市場(chǎng)的統治地位。除此之外，Novo Nordisk還布局了中樞神經(jīng)系統（CNS）領(lǐng)域。1992年，Novo Nordisk的首 個(gè)CNS藥物Seroxat（帕羅西?。┇@批上市，用于抗抑郁治療；1995年，其抗癲癇創(chuàng )新藥Gabitril（噻加賓）獲批上市，研發(fā)效率非常高。

       深度聚焦糖尿病領(lǐng)域，盡可能把產(chǎn)品做到最優(yōu)

       進(jìn)入2000年以后，諾和諾德更加專(zhuān)注于糖尿病領(lǐng)域，很快占據了速效胰島素的大部分市場(chǎng)。不過(guò)來(lái)自其競爭對手安萬(wàn)特的三代長(cháng)效胰島素——甘精胰島素，很快搶占了市場(chǎng)份額。為此，諾和諾德也于2004年推出了全球首支脂肪酸?；葝u素——地特胰島素，贏(yíng)得了一定的市場(chǎng)份額。

       在另一大降糖藥——GLP-1領(lǐng)域，諾和諾德于2009年推出了公司首 款GLP-1類(lèi)似物——利拉魯肽，同時(shí)也是全球首 個(gè)人源GLP-1，很快贏(yíng)得了市場(chǎng)認可，并為諾和諾德帶來(lái)巨大現金流。接著(zhù)諾和諾德又推出了德谷胰島素、索馬魯肽等。

       諾和諾德作為全球降糖藥巨頭，幾乎是專(zhuān)注于降糖藥的研發(fā)，精細劃分，不斷優(yōu)化。目前，諾和諾德有著(zhù)豐富的降糖藥產(chǎn)品種類(lèi)（長(cháng)效胰島素、預混胰島素、速效胰島素等多種胰島素類(lèi)和GLP-1降糖藥），其降糖藥銷(xiāo)售額在世界主要國家的降糖藥市場(chǎng)占有相當顯著(zhù)的比例，Evaluate Pharma預測其全球市場(chǎng)份額在2024年將攀升至35.5%。而剛剛取得III期研究大滿(mǎn)貫的Icodec，一旦上市，將帶來(lái)胰島素領(lǐng)域大變革。

       諾和諾德成立至今已有近百年時(shí)間，在糖尿病治療領(lǐng)域一直在進(jìn)行積極探索。其專(zhuān)注和重視用戶(hù)體驗的精 神，使公司推出了一系列便捷好用的產(chǎn)品，大大提高了產(chǎn)品的市場(chǎng)競爭力。在胰島素的百年進(jìn)化史上，諾和諾德的堅守起到了不可替代的推動(dòng)作用。

       參考來(lái)源：

       1.Once-weekly insulin icodec demonstrates superior reduction in HbA1c in combination with a dosing guide app versus once-daily basal insulin in people with type 2 diabetes in ONWARDS 5 phase 3a trial. Retrieved October 5, 2022 from https://www.novonordisk.com/content/nncorp/global/en/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html?id=138024；

       2.https://www.company-histories.com/Novo-Nordisk-AS-Company-History.html；

       3.Novo Nordisk acquires Ziylo Ltd to accelerate its development of glucose responsive insulins. Retrieved August 17, 2018.