日前，Inovio生物技術(shù)公司宣布將停止提供資金繼續進(jìn)行INO-4800的開(kāi)發(fā)。該決定是在Inovio對其產(chǎn)品組合，市場(chǎng)狀況和全球對新冠疫 苗的需求進(jìn)行全面審查之后做出的。
據悉，Inovio是早期新冠DNA疫 苗的領(lǐng)跑者之一，INO-4800是其旗下一款新冠DNA候選疫 苗。一般情況下，談起新冠疫 苗，我們往往想到的是mRNA疫 苗。那么DNA疫 苗與mRNA疫 苗有何區別？目前DNA疫 苗還有哪些亟待攻克的難題？
DNA疫 苗和mRNA疫 苗有何區別和優(yōu)勢？
核酸疫 苗素有"第三次疫 苗革命"之稱(chēng)，根據主要成分的不同，分為DNA疫 苗和RNA疫 苗（主要指mRNA疫 苗）。與傳統疫 苗不同，核酸疫 苗必須先進(jìn)入細胞去將它們所編碼的蛋白表達出來(lái)，才能刺激人體的免疫系統產(chǎn)生抗體。
與mRNA疫 苗進(jìn)入人體后，可直接利用人體系統生成病毒關(guān)鍵蛋白作為抗原不同，DNA疫 苗在進(jìn)入人體后，需要先轉錄出相應的mRNA，再翻譯出蛋白質(zhì)，從而激活免疫系統。與mRNA疫 苗相比，DNA疫 苗的載體為質(zhì)粒，質(zhì)粒被導入宿主細胞后，表達外源蛋白抗原，從而有效地激發(fā)體液免疫和細胞免疫。
另外，DNA疫 苗具有更強的穩定性。mRNA疫 苗一般需要在極低溫條件下運輸、儲存，而DNA疫 苗的載體是質(zhì)粒，是一種環(huán)狀RNA，結構穩定，可在室溫下保存，這對偏遠地區的普及推廣更有益處。
事實(shí)上，DNA疫 苗的歷史比mRNA疫 苗還要長(cháng)，但是其發(fā)展卻并不順利。
DNA疫 苗坎坷發(fā)展史
1990年，DNA疫 苗概念被首次提出時(shí)，是直接肌肉注射質(zhì)粒DNA，在真核細胞表達相應抗原并刺激免疫應答。在此后的動(dòng)物實(shí)驗中，DNA疫 苗也顯示了一定的保護效果。但是在邁入臨床試驗后，結果卻并不理想。這是因為，DNA疫 苗需要到達細胞核才能發(fā)揮作用。受限于遞送系統，很長(cháng)一段時(shí)間以來(lái)，DNA疫 苗僅在動(dòng)物身上被批準使用。
直到2021年8月，印度宣布給予一款DNA新冠疫 苗ZyCoV-D緊急授權許可，用于12歲以上人群的接種預防。ZyCoV-D不僅成為了第一款被批準的DNA新冠疫 苗，也成為了全球首 款應用于人類(lèi)的DNA疫 苗。
為了解決DNA疫 苗的運送難題，ZyCoV-D通過(guò)沉積在皮膚下，而不是肌肉組織深處。ZyCoV-D疫 苗通過(guò)按壓皮膚上的無(wú)針裝置進(jìn)行注射，通過(guò)產(chǎn)生一種細微的高壓液體流，刺穿皮膚，這樣給患者帶來(lái)的痛苦更小。
研究人員在臨床試驗中發(fā)現，ZyCoV-D疫 苗對有癥狀的新冠患者保護率為67%。盡管與許多其他新冠疫 苗相比，其有效性不是特別高，但是其創(chuàng )立了DNA人用疫 苗的里程碑。
DNA疫 苗現存待攻克難題
與傳統疫 苗相比，DNA疫 苗具有明顯優(yōu)勢，如：生產(chǎn)方式簡(jiǎn)單、成本低、室溫下即能穩定保存等。但是，DNA疫 苗也有不少難題亟待攻克，其中遞送系統是困擾業(yè)界的難題之一。這是因為DNA疫 苗需要到達細胞核才能起作用。
近年來(lái)，研究人員對各種優(yōu)化DNA遞送的策略進(jìn)行了探索，如脂質(zhì)體、無(wú)針注射、納米顆粒、基因槍和體內電穿孔等技術(shù)，進(jìn)而改善了DNA疫 苗效果。
其中基因槍和體內電穿孔是較為成熟的技術(shù)?；驑屖侵窪NA質(zhì)粒與金屬顆粒結合，再通過(guò)高壓氣體釋放時(shí)產(chǎn)生的力，將包裹了DNA質(zhì)粒的金屬顆粒打入人體，通過(guò)穿透目標組織的細胞，以此來(lái)傳遞質(zhì)粒。
體內電穿孔技術(shù)則是指在注射部位施加電流，通過(guò)高強度的電場(chǎng)作用，瞬時(shí)提高細胞膜的通透性，改善人體對抗原的吸收，從而產(chǎn)生更有效的免疫應答。
不過(guò)，目前所知的遞送技術(shù)對提高疫 苗的保護效果依然有限。除了遞送技術(shù)外，如何提高免疫效果，仍是目前DNA疫 苗的研發(fā)難點(diǎn)所在。
新冠DNA疫 苗研發(fā)格局
據WHO數據顯示，目前全球在研新冠DNA疫 苗有27款，其中11款已進(jìn)入臨床階段。
|
疫 苗 名 稱(chēng) |
企業(yè) |
國家 |
研發(fā)情況 |
|
ZyCoV-D |
Zydus |
印度 |
批準EUA |
|
INO-4800 |
Inovio |
美國/中國 |
Phrase II/III |
|
AG0302 |
AnGesInc |
日本 |
Phrase II/III |
|
BacTRL |
Symvivo |
加拿大 |
Phrase II |
|
AG0301 |
AnGesInc |
日本 |
PhraseI/II |
|
GLS-5310 |
GeneOne |
韓國 |
PhraseI/II |
|
GX-19N |
Genexine |
韓國 |
PhraseI/II |
根據WHO數據不完全統計
除了新冠疫 苗外，目前DNA疫 苗已被廣泛應用于流感病毒、乙肝疫 苗、艾滋病、自身免疫疾病等臨床研究中。盡管DNA疫 苗在動(dòng)物身上已取得很大進(jìn)展，但在應用到人體身上，還有很多問(wèn)題待攻克，相信這些問(wèn)題終將得到解決。
參考來(lái)源：
1. Bourgonje AR, Abdulle AE, Timens W, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2), SARS-CoV-2 and the pathophysiology of coronavirus disease 2019 (COVID-19). J Pathol. 2020;251(3):228-248.
2. MA Xi, TANG Kejun, DU Yushen, SUN Ren. Precision-designed vaccine[J]. Journal of Microbes and Infections, 2018, 13(5): 257-264.
3. Safety, tolerability, and immunogenicity of two Zika virus DNA vaccine candidates in healthy adults: randomised, open-label, phase 1 clinical trials.The Lancet.2018;391:552-562.
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