11月30日，美國FDA批準輝凌制藥的RBX2660上市，用于降低18歲以上成年人艱難梭菌感染（CDI）后的復發(fā)，商品名為Rebyota，這也是FDA批準的首 款糞便微生物療法。

       攻克抗生素耐藥，微生物療法迎來(lái)里程碑式進(jìn)展

       艱難梭菌(C. difficile) 是一種可導致CDI的細菌，CDI是一種潛在的危及生命的疾病，可導致腹瀉和嚴重的結腸炎癥。在美國，CDI導致每年15000–30000人死亡相關(guān)。

       艱難梭菌感染經(jīng)常成為復發(fā)惡性循環(huán)的開(kāi)始，給患者和醫療系統造成沉重負擔。據估計，高達35%的CDI病例在初次診斷后會(huì )復發(fā)，復發(fā)者發(fā)生進(jìn)一步感染的風(fēng)險顯著(zhù)升高。首次復發(fā)后，高達65%的患者可能會(huì )再次復發(fā)。

       艱難梭菌反復感染的一個(gè)核心原因便是，腸道微生物菌群遭到破壞。眾所周知，腸道含有數百萬(wàn)微生物菌群。某些情況下，如服用抗生素治療感染，可能會(huì )改變腸道內微生物的平衡，使艱難梭菌繁殖并釋放毒素，進(jìn)而導致腹瀉、腹痛、發(fā)燒，甚至器官衰竭和死亡。從CDI恢復后，患者可能會(huì )發(fā)生多次再感染，這種情況即為復發(fā)性CDI。對于CDI復發(fā)的患者，目前臨床上的治療選擇極為有限。

       此時(shí)，Rebyota便應運而生。Rebyota由符合要求的捐贈的人類(lèi)糞便制成。其通過(guò)單劑量直腸給藥的方式，促進(jìn)患者腸道菌群的恢復，從而防止艱難梭菌感染的進(jìn)一步發(fā)生。

       11月7日，輝凌制藥公布了Rebyota的III期臨床試驗數據。該研究納入了267例受試者，接受了盲法治療（n=180，Rebyota；n=67，安慰劑），主要終點(diǎn)是治療成功，定義為在完成研究治療后8周內沒(méi)有出現CDI腹瀉。

       結果顯示，Rebyota在8周時(shí)治療成功率為70.6%，而安慰劑組為 57.5%。Rebyota在標準抗生素治療后，降低復發(fā)CDI方面優(yōu)于安慰劑的概率為99.1%。超過(guò)90%治療成功的研究參與者在6個(gè)月內沒(méi)有 CDI 復發(fā)。Rebyota不良反應多為輕到中度的消化道反應，且無(wú)治療相關(guān)的嚴重不良事件發(fā)生。

       不過(guò)，FDA也在官網(wǎng)披露，輝凌制藥雖然對捐贈者和捐贈的糞便進(jìn)行過(guò)可傳播病原體的檢測，但由于Rebyota由人類(lèi)糞便制成，可能存在傳播疾病的風(fēng)險。此外，Rebyota可能含有食物過(guò)敏原；該產(chǎn)品因食物過(guò)敏原而引起不良反應的可能性尚不清楚。

       盡管如此，Rebyota的獲批仍給微生物治療領(lǐng)域注入了一針強心劑。因為，全球數十家公司都未曾在這一領(lǐng)域做出有治療意義的臨床結果。因此，FDA生物制品評估與研究中心主任Peter Marks博士對此表示：“Rebyota的獲批對復發(fā)性CDI患者來(lái)說(shuō)是一大進(jìn)步。復發(fā)性CDI影響個(gè)人的生活質(zhì)量，也可能危及生命。今天的獲批是一個(gè)重要的里程碑，作為FDA批準的第一個(gè)糞便微生物產(chǎn)品，它為預防復發(fā)性CDI提供了新選擇。”

       國內外有哪些玩家在布局？

       近年來(lái)，越來(lái)越多的科學(xué)研究已證明腸道微生物的諸多作用。美國政府在奧巴馬時(shí)代就開(kāi)始資助使用腸道微生物來(lái)治療人類(lèi)疾病。在政策的推動(dòng)下，除了Seres、Evelo、Finch等一大批微生物制藥明星企業(yè)已經(jīng)在舞臺上嶄露頭角，輝瑞、羅氏、輝凌等跨國制藥巨頭也紛紛布局微生態(tài)制藥賽道。

       其中微生物明星公司Seres Therapeutics曾于10月26日宣布，FDA已接受其在研口服微生物療法SER-109的生物制品許可申請（BLA），用于預防復發(fā)性艱難梭菌感染rCDI，預計于2023年4月26日前完成審查。

       SER-109由多種厚壁菌門(mén)菌種的純化細菌孢子組成。在兩項III期研究中（ECOSPOR III和ECOSPOR IV），試驗結果顯示，ECOSPOR III研究在8周時(shí)，SER-109減少CDI復發(fā)的效力優(yōu)于安慰劑，治療8周后的持續臨床反應率約為88%，而安慰劑組為60%。在ECOSPOR IV試驗中，第8周時(shí)，有91.3%接受SER-109治療的受試者展現出持續性的臨床療效，與ECOSPOR III試驗中觀(guān)察到的88%的治療效率一致。

       Evelo是一家通過(guò)識別針對小腸免疫細胞的特定單克隆菌株，引導全身免疫反應，從而治療癌癥、炎癥性等疾病的公司。癌癥免疫療法和微生物組的結合讓這家公司成立之初便備受關(guān)注。

       另外，Evelo利用細胞在小腸中的重要作用，開(kāi)發(fā)了一個(gè)綜合平臺，識別微生物的單個(gè)菌株，并將其開(kāi)發(fā)為針對小腸細胞的藥物。而這一部分小腸細胞往往具有明確的藥理特性?；谶@個(gè)平臺，Evelo開(kāi)發(fā)出一系列的候選產(chǎn)品。比如治療癌癥疾病的主要候選產(chǎn)品EDP1503以及針對炎癥性疾病的主要候選產(chǎn)品EDP1815，以及Evelo在腫瘤學(xué)中領(lǐng)先的微生物細胞外囊泡臨床候選產(chǎn)品EDP1908等。

       Finch是一家臨床階段生物醫藥公司，專(zhuān)注于使用糞便移植的微生物組研發(fā)新型療法。公司產(chǎn)品管線(xiàn)由專(zhuān)有的Human-First平臺驅動(dòng)，使用反向翻譯來(lái)識別營(yíng)養不良的疾病，并設計針對這些疾病的微生物組療法。利用機器學(xué)習和分子表征技術(shù)，Finch能夠確定微生物組破壞導致疾病的條件，并揭示與成功臨床結果相關(guān)的關(guān)鍵動(dòng)態(tài)。

       基于公司專(zhuān)有平臺，Finch研發(fā)出了針對炎癥性腸病 (IBD)的微生物療法FIN-524和FIN-525（曾獲武田合作共同開(kāi)發(fā)，后被武田退回），以及一種口服的微生物組膠囊CP101，該產(chǎn)品旨在提供完整的功能性微生物組，以持久地修復community-level營(yíng)養不良。

       把視野拉回國內，目前未知君生物、慕恩生物、知易生物等皆有布局。

       未知君生物

       深圳未知君生物科技有限公司（簡(jiǎn)稱(chēng)未知君生物）成立于2017年，是國內行業(yè)專(zhuān)注于腸道微生物治療的AI制藥公司，擁有先進(jìn)完備的微生物藥物研發(fā)平臺。未知君把腸道微生態(tài)視作系統性的對象，通過(guò)數據建模、機器學(xué)習的方法去找出哪些菌與疾病治療間存在因果關(guān)系，找到以后再定向地把這些菌分離出來(lái)，最后成藥。

       其研發(fā)的代號為XBI-302的糞菌移植藥物，獲得了FDA的新藥臨床試驗（IND）批準，可正式進(jìn)入治療急性移植物抗宿主病的臨床試驗階段，這是中國微生態(tài)制藥企業(yè)首次獲FDA批準的IND申請，標志著(zhù)中國制藥企業(yè)正式開(kāi)拓出一條國內微生態(tài)藥物向FDA遞交審批的完整路徑，實(shí)現了糞菌移植從治療形式向藥物形態(tài)的轉化。

       慕恩生物

       慕恩（廣州）生物科技有限公司（簡(jiǎn)稱(chēng)慕恩生物），是國內專(zhuān)注于將微生物資源商業(yè)化的創(chuàng )新型生物技術(shù)公司，已搭建起了從發(fā)現、篩選、改造微生物到應用微生物的完整微生物組產(chǎn)業(yè)化技術(shù)體系。公司建立了生物多樣性與全球規模數一數二的腸道微生物、植物微生物菌種庫和基因庫，發(fā)現、保存和鑒定了超18萬(wàn)株具有自主知識產(chǎn)權的微生物菌株。

       其研發(fā)的活菌生物藥MNC-168可通過(guò)提升抗腫瘤功能與腫瘤免疫療法的響應力，能夠多靶點(diǎn)激活機體中免疫激活型抗原呈遞細胞-樹(shù)突細胞、M1巨噬細胞、IFN-γ+陽(yáng)性輔助型CD4+ T淋巴細胞與IFN-γ+陽(yáng)性毒殺型CD8+T淋巴細胞等免疫細胞，同時(shí)能顯著(zhù)上調IL-1β、TNF-α、IFN-γ、CXCL9與CXCL10與等抗腫瘤活性免疫細胞因子與趨化因子。通過(guò)長(cháng)期作用于腸道粘膜微環(huán)境，重新激活免疫系統的抗腫瘤能力，從而達到治療多種惡性實(shí)體瘤的目的。

       目前，MNC-168單藥在晚期惡性實(shí)體瘤受試者中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)特征及初步有效性I期臨床研究，于11月8日完成中國受試者的首次用藥。

       知易生物

       廣州知易生物科技有限公司（簡(jiǎn)稱(chēng)知易生物），是中國活體生物藥（LBPs）與二代益生菌研發(fā)公司。擁有微生物與致病菌譜、新功能菌株分離與靶標確定、新活菌藥物、活性成分藥物開(kāi)發(fā)的完整技術(shù)體系，以及從發(fā)現、臨床前到NDA的產(chǎn)業(yè)化平臺。

       2019年11月，知易生物的原創(chuàng )新藥SK08活菌散獲批進(jìn)入臨床，目前處于針對腹瀉型腸易激綜合征（IBS-D）的II期臨床試驗階段。另外用于化療相關(guān)性腹瀉（CID）的SK10也已進(jìn)入IND階段。同時(shí)，知易生物管線(xiàn)上的多個(gè)源自微生物組的新型藥物也正在快速有序地推進(jìn)中。

       隨著(zhù)人體微生物組研究的深入，人們越來(lái)越注意到，多數疾病的發(fā)生和發(fā)展跟人體微生物關(guān)系密切。如今，人體微生態(tài)已被證實(shí)與多種慢性疾病密切相關(guān)，如肥胖癥、炎癥性腸病、糖尿病、代謝綜合征、動(dòng)脈粥樣硬化、非酒精性脂肪性肝病等。于是在近幾年，微生態(tài)菌群在全球范圍內獲得了前所未有的關(guān)注。

       目前在全球范圍內，有超過(guò)50多家企業(yè)，紛紛布局腸道微生物相關(guān)的活菌藥物，其中90%左右在美國，相對而言國內的活菌藥物處于滯后狀態(tài)。市場(chǎng)分析認為，到2026年全球微生態(tài)藥物市場(chǎng)空間有望達到100億美元。無(wú)論是在國內還是國外，這一賽道仍處于剛起步階段，是名副其實(shí)的朝陽(yáng)產(chǎn)業(yè)。當前胃腸道疾患和胃腸道感染依然是微生物治療的主要潛在臨床適應癥。如何在其他領(lǐng)域體現腸道微生物的療效依然有著(zhù)巨大的想象空間。

       參考來(lái)源：

       1、https://www.businesswire.com/news/home/20221026005415/en/Seres-Therapeutics-Announces-FDA-Acceptance-of-Biologics-License-Application-for-Investigational-Microbiome-Therapeutic-SER-109-for-Recurrent-C.-Difficile-Infection-for-Priority-Review；

       2、Dizman, N., Meza, L., Bergerot, P. et al. Nivolumab plus ipilimumab with or without live bacterial supplementation in metastatic renal cell carcinoma: a randomized phase 1 trial. Nat Med (2022). https://doi.org/10.1038/s41591-022-01694-6；

       3、Sepich-Poore GD. , Zitvogel L., Straussman R., Hasty J., Wargo JA., Knight R. The microbiome and human cancer. Science (2021). https://doi.org/10.1126/science.abc4552;

       4、Lin CS., Jiang X., Li B., Xian Y. et al., Preclinical monotherapeutic and anti-PD-1 synergistic anti-tumor efficacy of MNC-168, a novel human-derived live biotherapeutic product. 2021 ASCO Annual Meeting (e14581). Journal of Clinical Oncology (2021). https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.e14581.