由于各種原因，藥品短缺正困擾著(zhù)各國藥政當局和患者群體。2023年6月初發(fā)生的FDA快速允許中國山東齊魯制藥向FDA出口抗癌藥是這種大背景下的典型事件。

       美國藥品短缺情況現狀如何？美國FDA如何應對這種持續加劇的藥品短缺困局？這也是中國制藥同仁關(guān)心的一個(gè)話(huà)題。近期，FDA發(fā)布了2022自然年度的《report to congress-drug shortages》，詳細介紹了涉及藥品短缺的監管法規、報告使用的信息來(lái)源、FDA應對藥品短缺采取的策略和建議結論等。本文將選擇介紹這份報告要點(diǎn)并進(jìn)行解析，以有助于中國醫藥同仁對此問(wèn)題的認識。

       第一部分：這份藥品短缺報告出臺的背景

       為了應對藥品短缺，2012年7月9日頒布了《FDA安全與創(chuàng )新法案》(FDASIA)。FDASIA第10章主要討論解決藥品短缺問(wèn)題，自頒布之日起生效，并對美國聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案(FDCA)進(jìn)行了修訂，增加了第506C-1節，要求食品藥品監督管理局(FDA或藥政當局)向國會(huì )提交藥品短缺年度報告。因此，FDA提交本年度報告是為了履行第506C-1節規定的義務(wù)。

       具體而言，本報告涵蓋如下內容:

       •   提供藥物短缺的背景信息以及FDA為解決這些問(wèn)題所做的努力;

       •   回應第506C-1節所列的具體問(wèn)題;

       •   包括反映FDACBER和CDER在2022自然年度收集和評估的數據的分析;

       •   總結FDA認為將有助于解決未來(lái)藥品短缺的一些重要的正在進(jìn)行的活動(dòng);

       •   本報告的末尾在一個(gè)附錄中包括了定義列表，以及三個(gè)附加附錄；信息涵蓋關(guān)于藥物短缺年度報告的法定術(shù)語(yǔ)和CBER、CDER提供的數據。

       第二部分：美國藥品短缺的基礎數據

       藥物短缺會(huì )對向患者提供所需的治療產(chǎn)生嚴重和直接的影響，因此預防藥物短缺是FDA的首要任務(wù)。在藥物短缺危機最嚴重的時(shí)候，CDER追蹤的新藥短缺數量翻了兩番，從2005年的約61種短缺增加到2011年的250多種。圖1顯示了2010年至2022自然年的新藥短缺數量。每個(gè)自然年的新藥短缺數量已從2011年250種的高點(diǎn)下降到2022年的49種。

圖1

       盡管自2011年以來(lái)，由于包括FDA在內的許多團體的努力，新藥短缺的數量有所減少，但藥品短缺繼續對公共衛生構成真正的挑戰，特別是當短缺涉及治療癌癥、提供腸外營(yíng)養或解決另一種嚴重醫療狀況(如抗生素短缺)的關(guān)鍵藥物時(shí)。盡管在過(guò)去的幾年里，新的短缺已經(jīng)趨于平穩，但2022年由于藥品短缺明顯是充滿(mǎn)挑戰的一年。FDA已經(jīng)看到國內和國外的制造商繼續面對質(zhì)量問(wèn)題，并與產(chǎn)能受限作斗爭。此外，對用于治療COVID-19、呼吸道合胞病毒(RSV)和季節性流感等傳染病的一些產(chǎn)品的需求也發(fā)生了巨大而迅速的變化，這給藥品供應鏈帶來(lái)了額外的壓力，使FDA和制造商更難以避免藥品短缺。

       短缺可能會(huì )延遲或不能對患者提供所需的護理，從而造成醫療護理的潛在失誤。藥物短缺還可能導致醫護人員不得不使用二線(xiàn)替代藥物；與短缺的藥物相比，這些替代藥物的效果可能較差，或帶來(lái)額外的風(fēng)險。如下所述，在現有的法律和監管框架內工作，FDA使用了各種方法來(lái)防止短缺，并與制造商和其他利益相關(guān)者合作。FDA對亞硝胺雜質(zhì)的調查是藥政當局如何繼續采取措施確保藥品安全的一個(gè)例子，同時(shí)通過(guò)使用加速審評和加速檢查等工具來(lái)努力減輕和防止未來(lái)的藥品短缺。

       在2022年，FDA與制造商合作，成功避免了大量藥物短缺，幫助防止了222種藥品短缺?？匆幌陆陙?lái)數據的對比，FDA在2020年幫助防止了199種藥品短缺，在2021年幫助防止了317種藥品短缺。關(guān)于FDA預防藥品短缺的歷史信息，參見(jiàn)圖2。圖2顯示了FDA從2010年到2022年預防的藥品短缺數量。

圖2

       第三部分：美國應對藥品短缺的法規和工作機制

       美國政府頒布了許多指令法案來(lái)幫助FDA解決藥品短缺問(wèn)題，下面是4項主要的工作內容:

       •   行政指令13588 -減少處方藥短缺

       •   美國FDA安全與創(chuàng )新法案(FDASIA)

       •   《冠狀病毒援助、救濟和經(jīng)濟安全法案》(CARES Act)

       •   跨部門(mén)藥品短缺工作小組

       A.行政命令13588 -減少處方藥的短缺

       為了應對藥品短缺的急劇增加，美國總統于2011年10月31日發(fā)布了第13588號行政命令，承認：藥品短缺對公眾健康構成了嚴重且日益嚴重的威脅，會(huì )危及患者安全，并加重醫生、醫院、藥劑師和病人的負擔，增加醫療保健費用。該行政命令承認需要采取多方面的方法來(lái)解決導致藥品短缺的諸多不同因素。行政命令指示FDA應采取措施，包括酌情加快藥品申請的審評速度，并要求制造商提前提供可能導致某些藥物短缺的生產(chǎn)停產(chǎn)通知，以幫助預防和減少當前和未來(lái)救命藥物供應的中斷。

       B . FDASIA

       隨著(zhù)2012年7月9日FDASIA的頒布，FDA被賦予了與解決藥品短缺相關(guān)的重要新權力。例如FDASIA第1001條修訂了FDCA，通過(guò)要求大多數支持生命、維持生命和治療的處方藥的制造商，擴大早期通知規定的范圍，或用于預防或治療使人衰弱的疾病或病癥(無(wú)論批準或未批準)，通知FDA永 久停產(chǎn)或暫時(shí)中斷生產(chǎn)，這可能導致藥物在美國的供應有意義的中斷。此外，經(jīng)FDASIA修訂的FDCA允許FDA通過(guò)法規要求生物制藥公司提前通知生產(chǎn)中的此類(lèi)停產(chǎn)或中斷。

       經(jīng)FDASIA修訂的FDCA要求FDA向未按照FDCA第506C條通知FDA的公司發(fā)送不合規信函。FDA已發(fā)送了10封此類(lèi)信函，其中包括2022年的一封不合規信函。

       FDASIA關(guān)于處方藥短缺的其他要求包括改善FDA關(guān)于短缺的內部和外部溝通機制，改善FDA和DEA之間關(guān)于管制物質(zhì)短缺的溝通，以及制定戰略計劃以加強FDA對預防和減輕藥物短缺的響應。

       C.冠狀病毒影響的援助、救濟和經(jīng)濟安全法案（CARES ACT）

       《冠狀病毒影響的援助、救濟和經(jīng)濟安全法案》于2020年3月27日簽署成為法律，以幫助應對COVID-19大流行，并緩解COVID-19對經(jīng)濟的影響。此外，《冠狀病毒影響的援助、救濟和經(jīng)濟安全法案》修訂了FDCA，以包括旨在增強FDA識別、預防和減輕可能的藥物短缺的能力的權力，其中包括增強FDA對藥物供應鏈的監督能力。加強FDA識別、預防和減輕藥品短缺能力的具體授權包括:

       •   對FDCA第506C(a)條的修訂，擴大了對某些藥物制造商的要求，要求他們向FDA提供可能導致供應中斷的永 久性停產(chǎn)和中斷生產(chǎn)的信息。

       •   修訂FDCA第506C(g)條，要求FDA優(yōu)先考慮并酌情加快對某些藥品申請和檢查的審核，這些申請和檢查有助于減輕或防止第506C(a)條所涵蓋的藥物短缺。

       •   在FDCA中增加了第506C(j)條，要求FDCA第506C(a)條所述藥物的制造商或藥物中用于制劑或給藥的任何活性藥物成分(API)或任何相關(guān)醫療器械的制造商酌情制定、維護和實(shí)施冗余風(fēng)險管理計劃，以識別和評估藥品供應的風(fēng)險，適用于生產(chǎn)藥品或原料藥的每個(gè)企業(yè)。

       •   對FDCA第510(j)條的修訂，要求根據FDCA第510條注冊的藥品制造商每年報告其藥品制造、制備、生產(chǎn)、組合或加工用于商業(yè)銷(xiāo)售的每種藥物的數量。

       這些修正案于2020年9月23日生效。

       D. 成立跨部門(mén)藥品短缺工作小組

       2018年6月，應31名美國參議員和104名眾議院議員的請求，食品和藥物專(zhuān)員成立了跨部門(mén)藥品短缺工作小組，以確定藥物短缺的根本原因，并提出解決這些問(wèn)題的建議。工作小組全面審查了藥品短缺的所有驅動(dòng)因素，并確定了今后預防或減輕短缺的潛在方法。為了確保FDA不會(huì )忽視任何驅動(dòng)因素或解決方案，工作組不僅包括FDA的高級領(lǐng)導，還包括來(lái)自幾個(gè)聯(lián)邦機構的領(lǐng)導，包括醫療保險和醫療補助服務(wù)中心(CMS)和退伍軍人事務(wù)部(VA)。

       CMS和VA共同為數百萬(wàn)美國人提供或支付處方藥。國防部、聯(lián)邦貿易委員會(huì )和(隸屬于美國衛生與公眾服務(wù)部的)備災與應對助理部長(cháng)辦公室也派代表參加了工作組。

       工作組于2018年11月27日通過(guò)公開(kāi)會(huì )議邀請公眾參與；建立了接收評論的摘要；并邀請利益相關(guān)方參加一系列聆聽(tīng)會(huì )議。2019年10月，工作組發(fā)布了《藥物短缺:根本原因和潛在解決方案》報告，確定了藥物短缺的根本原因，并為政府和行業(yè)提供了解決這些問(wèn)題的建議。該報告于2020年2月21日更新，其中包括關(guān)于產(chǎn)量增加和短缺后供應恢復的經(jīng)濟分析內容的修訂意見(jiàn)。雖然工作組的工作以報告結束，工作組本身不再開(kāi)會(huì )，但FDA定期召開(kāi)內部會(huì )議，以監測和討論潛在的和正在進(jìn)行的短缺。

       第四部分：FDA在2022年度采取的應對藥品短缺措施

       為了應對藥品短缺，FDA在2022年度采取了很多積極措施，下面選擇典型信息摘編如下：

       ◆在2022年，FDA收到了來(lái)自150家不同制造商的1293種潛在藥物和生物制品短缺情況的通知。FDA繼續看到更多的遵守通知要求，越來(lái)越多的制造商每年向FDA通報潛在的短缺問(wèn)題。

       ◆加強了各部門(mén)溝通力度。例如CDER/OC和FDA監管事務(wù)辦公室(ORA)的現場(chǎng)調查人員對FDA對藥物短缺的迅速反應至關(guān)重要。這兩個(gè)小組在藥品短缺方面有各自的職能。首先，CDER/OC與DSS就該辦公室內正在審查的關(guān)于警告信和其他監管或執法行動(dòng)的建議進(jìn)行溝通;這種溝通有助于確定供應是否可能受到影響，以及是否應采取額外措施以盡可能減輕潛在的短缺。其次，ORA的實(shí)地調查人員通常在生產(chǎn)設施進(jìn)行檢查，并向CDER報告他們的發(fā)現。這些程序對FDA預防和減輕潛在藥物短缺的努力至關(guān)重要。

       ◆加快FDA對試圖恢復生產(chǎn)的受影響制造商提交的材料的檢查和審查;

       ◆加快FDA對有興趣開(kāi)始新生產(chǎn)或增加現有短缺產(chǎn)品生產(chǎn)的競爭實(shí)體提交的檢查和審查;

       ◆加快放行受CBER或CDER監管的大量特定許可生物產(chǎn)品；

       ◆審查延長(cháng)到期日的請求;

       ◆對醫療必需藥品的新來(lái)源實(shí)行臨時(shí)管理靈活性;

       估計2023年6月初緊急允許山東齊魯制藥抗癌藥進(jìn)入美國市場(chǎng)，就是這樣操作的典型案例。

       ◆制定風(fēng)險緩解措施，以便在未達到質(zhì)量保證要求的情況下放行單個(gè)批次的藥品。

       ◆FDA在2022年加快了對199份申報材料的審查。

       ◆為了解決2022年藥品短缺問(wèn)題，FDA對30家企業(yè)進(jìn)行了優(yōu)先檢查。

       ◆改進(jìn)FDA和DEA之間關(guān)于受控物質(zhì)潛在短缺的協(xié)調和溝通的條款。為了幫助簡(jiǎn)化和改善溝通，FDA和DEA制定了一份諒解備忘錄。2022年一年期間，DSS就潛在的短缺情況與DEA聯(lián)系了20次。

       ◆為了應對藥品短缺，實(shí)施靈活監管。例如在2022年，FDA在87個(gè)案例中行使了監管靈活性和自由裁量權，影響了76種產(chǎn)品FDA運用監管靈活性和自由裁量權來(lái)防止或減輕短缺。例如:

       -過(guò)濾器配備了去除顆粒物質(zhì)的產(chǎn)品；

       -在將產(chǎn)品投放市場(chǎng)之前，完成了對產(chǎn)品質(zhì)量或鑒別的額外測試，例如建立第三方生產(chǎn)監督，監督質(zhì)量問(wèn)題。

       ◆如果藥品制造商未按照法規及時(shí)上報停產(chǎn)信息，FDA會(huì )發(fā)出不合規信函以提醒和督促。例如自2014年以來(lái)，FDA已根據第506C(f)條發(fā)布了10份不合規函。FDA于2014年發(fā)出了前兩封此類(lèi)信函，2016年又發(fā)出了兩封此類(lèi)信函，2018年發(fā)出了三封，2019年發(fā)出了一封，2021年發(fā)出了一封，2022年發(fā)出了一封。2022年2月2日，FDA向百時(shí)美施貴寶公司發(fā)出了一封信。FDA發(fā)出的信函和從制造商收到的回復可在FDA的網(wǎng)站上查閱。

       ◆來(lái)自CDER藥品短缺數據庫的數據顯示，隨著(zhù)時(shí)間的推移，新的短缺數量顯著(zhù)減少。自2012年FD&C第506C(a)條規定的通知要求頒布以來(lái)，新短缺的總體趨勢有所下降。盡管在過(guò)去幾年中數量略有增加，但通知仍然有助于防止短缺。2020年有43個(gè)新藥短缺，2021年有41個(gè)新藥短缺，2022年有49個(gè)新藥短缺。

       另一個(gè)值得注意的數據點(diǎn)是，與往年相比，尚未解決的持續短缺的數量。截至2022年12月31日，FDA已經(jīng)確定了86個(gè)正在進(jìn)行的CDER和CBER跟蹤短缺。這一數字在過(guò)去幾年中一直保持穩定;2020年有86個(gè)持續短缺，2021年有83個(gè)持續短缺。圖3展示了每個(gè)自然年(從2013年到2022年)的年度持續藥物短缺數量。

圖3

       在2022年，FDA努力解決和防止藥品短缺，包括采取措施，鼓勵使用質(zhì)量管理成熟度(QMM)實(shí)踐，加快對猴痘相關(guān)生物制劑的審查，并與國外監管機構合作。這些和其他努力，如下所述，有助于確?；井a(chǎn)品的充足供應，即使在這個(gè)需求增加的時(shí)候，也代表了FDA許多辦公室審查人員的奉獻努力。

       第五部分：FDA在2022年度采取的主要措施

       A.積極推行質(zhì)量管理成熟度QMM

       CDER致力于建立一個(gè)計劃，以激勵藥品制造商投入實(shí)施QMM。QMM實(shí)踐幫助藥品制造商減少供應鏈中斷的可能性(由供應減少或需求增加引起)，并導致降低成本，提高客戶(hù)滿(mǎn)意度和更高的操作效率。CDER在2022年 QMM的具體成就包括:

       •   CDER完成了兩個(gè)評估最 佳實(shí)踐的試點(diǎn)項目，并制定了區分質(zhì)量管理水平的框架。

       •   CDER發(fā)布了一份關(guān)于QMM的白皮書(shū)，強調了該項目對不同利益相關(guān)者(患者、供應商、付款人、采購人、藥店和制藥商)的好處，并確定了影響項目發(fā)展的關(guān)鍵因素。

       •   CDER舉辦了QMM公開(kāi)研討會(huì )(全球2000名與會(huì )者)，分享了試點(diǎn)項目的經(jīng)驗，并為FDA提供了征求反饋的機會(huì )。在400多名參加研討會(huì )調查的與會(huì )者中，99%的人認為藥品或原料藥的購買(mǎi)者應該“考慮生產(chǎn)它們的工廠(chǎng)的質(zhì)量管理”。

       •   關(guān)于質(zhì)量基準研究的同行評議期刊文章(基于與Dunn & Bradstreet和圣加侖大學(xué)的合作)發(fā)表了QMM試點(diǎn)(國產(chǎn)成品劑型和國外原料藥試點(diǎn))的經(jīng)驗教訓。

       •   FDA咨詢(xún)委員會(huì )召開(kāi)會(huì )議，一致投票贊成CDER建立質(zhì)量管理體系，工作正在積極進(jìn)行中。

       B.加快對猴痘生物制劑的審查

       在2022年5月下旬，在美國報告猴痘疫情之后，FDA/CBER與其HHS合作伙伴加快了原計劃于2022年秋季向FDA提交的生產(chǎn)補充申請，以促進(jìn)JYNNEOS、天花和猴痘活疫苗、非復制疫苗的生產(chǎn)，用于預防天花和猴痘疾病的18歲及以上成年人確定為天花或猴痘感染的高風(fēng)險。在2022年5月收到JYNNEOS制造商Bavarian Nordic的補充申請后，FDA立即加快了審查速度，其中包括在2022年7月1日至7月8日期間對丹麥的生產(chǎn)設施進(jìn)行檢查。

       在檢查完成后，FDA完成了對驗證產(chǎn)品質(zhì)量所需信息的評估，確定疫苗符合其質(zhì)量標準，并于2022年7月26日批準了JYNNEOS的補充生物制劑許可申請。鑒于新出現的公共衛生需求，FDA促進(jìn)了預先向美國運送生產(chǎn)的劑量，并在美國分發(fā)和管理在歐洲工廠(chǎng)生產(chǎn)的額外劑量，以幫助應對猴痘爆發(fā)。

       C.與國外的監管機構合作

       2022年，美國和國外制造商的藥品短缺，人們仍然擔心供應鏈和對海外制造的依賴(lài)。FDA繼續與國外監管機構的同事密切合作，并直接與制造商合作，以了解未來(lái)對供應中斷可能產(chǎn)生的影響。FDA目前沒(méi)有意識到亞洲或其他地區出口限制造成的短缺，盡管FDA繼續監測與出口藥品，原材料和組件相關(guān)的供應的任何影響。如果情況發(fā)生變化，FDA將繼續依靠其與國外同行建立的關(guān)系來(lái)通知短缺監測計劃，通知公眾并減輕供應限制的影響。

       D.應對Covid -19相關(guān)短缺風(fēng)險

       COVID-19大流行增加了短缺的風(fēng)險，因為住院患者，特別是危重患者對藥物的需求突然增加。事實(shí)上，在2022年，根據對短缺藥品類(lèi)型的評估，FDA注意到用于治療COVID-19和其他傳染病的某些藥物的需求增加，特別是兒童用藥的短缺。

       為了應對這一風(fēng)險，在2022年，DSS要求制造商不僅要評估他們的整個(gè)供應鏈(包括關(guān)鍵的起始材料、原料藥、包裝成分和成品劑型)，還要就出現的任何新問(wèn)題進(jìn)行溝通。此外，盡管如上所述，制造商被要求通知FDA某些永 久性停產(chǎn)和生產(chǎn)中斷，但FDA也在2022年要求制造商自愿提供額外信息(包括庫存水平、生產(chǎn)計劃和分銷(xiāo)數量)，以更好地了解供應鏈。雖然制造商沒(méi)有被強制要求提供這些信息，但它對FDA防止藥品短缺的工作非常有價(jià)值。

       E.應對需求的突然增長(cháng)

       雖然大多數藥物短缺與質(zhì)量和GMP問(wèn)題有關(guān)，但一些藥物短缺是需求增加的結果。FDA通常不會(huì )收到藥品制造商關(guān)于需求突然增加的通知或足夠的信息(與供應中斷導致的藥物短缺相反)，如果收到這些通知或信息，將使FDA能夠協(xié)助預防或減輕由需求增加導致的藥物短缺。

       第六部分：報告結論和對未來(lái)展望

       藥品短缺仍然是美國一個(gè)重大的公共衛生問(wèn)題，也是FDA的首要任務(wù)，特別是在COVID-19大流行期間。雖然在防止許多藥物短缺方面取得了重要進(jìn)展，但FDA將繼續努力確保美國患者能夠獲得他們需要的藥物，并確保供應鏈體系更加穩健。

       第七部分：筆者淺顯感悟

       ---應對藥品短缺，中國高層立法不足。雖然在2019年修訂發(fā)布的《藥品管理法》上面有促進(jìn)藥品供應的條款，但是屬于原則性規定，具體措施缺失。

       ---到目前為止，在國家藥監局官方無(wú)針對藥品短缺的專(zhuān)門(mén)主題網(wǎng)頁(yè)，信息分散。

       ---從國務(wù)院下屬部委層面看，應對藥品短缺的工作權限分散在工信部、衛健委和藥監局。但是跨部委協(xié)調機制不暢通。

       ---國家藥品短缺目錄和各省藥品短缺目錄不健全；據統計，目前只有少數省份發(fā)布本省藥品短缺目錄。

       ---中藥短缺很大程度上來(lái)自藥材價(jià)格上漲，但是由于藥材屬于農產(chǎn)品，缺乏價(jià)格約束機制，目前藥材價(jià)格上漲導致中成藥短缺，已經(jīng)非常明顯。

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       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。