美國當地時(shí)間11月16日，Vertex Pharmaceuticals（福泰制藥）和CRISPR Therapeutics宣布，其聯(lián)合開(kāi)發(fā)的CRISPR基因編輯療法CASGEVY（exagaglogene autotemcel，exa-cel）獲英國藥品和醫療保健產(chǎn)品監管局（MHRA）授予有條件上市許可，用于鐮刀狀細胞貧血?。⊿CD）和輸血依賴(lài)性β地中海貧血（TDT）的治療。Exa-cel是全球首 款獲批上市的CRISPR基因編輯藥物。
SCD是一種由血紅蛋白異常引起的遺傳性血液疾病，異常的血紅蛋白使血細胞變形并聚集在一起，有時(shí)會(huì )堵塞血管，導致組織缺氧，從而造成長(cháng)期損傷和灼痛，稱(chēng)為血管閉塞危象（VOC）。SCD會(huì )導致嚴重的疼痛、器官受損，甚至會(huì )造成壽命縮短。
TDT也是一種遺傳性血液疾病，其主要表現為缺乏紅細胞（貧血），因此許多患者必須定期輸血（輸入紅細胞）以保障機體需求，但輸血易出現中毒現象，而且不能從根本上治療疾病。
對于SCD和TDT患者，目前唯一根治的方法是造血干細胞移植，不過(guò)相匹配的捐獻者較少，而且移植后還具有排斥和并發(fā)癥風(fēng)險。此次exa-cel的獲批具有里程碑意義，將為SCD和TDT患者提供一個(gè)新的治療選擇。
Exa-cel用CRISPR編輯BCL11A基因的增強子區域，BCL11A通常會(huì )抑制一種只有胎兒才會(huì )產(chǎn)生的血紅蛋白（HbF）生成。HbF是可以攜帶氧氣的血紅蛋白，在出生時(shí)自然存在。Exa-cel通過(guò)破壞BCL11A基因，幫助釋放HbF，該HbF不攜帶與SCD或TDT患者中相關(guān)的成人血紅蛋白的異常。通過(guò)Exa-cel治療，提高HbF有可能減少或消除SCD患者的VOC癥狀，并減少或解決TDT患者的輸血需求。
Exa-cel療效幾何？
在今年6月份公布的CLIMB-111和CLIMB-121兩項研究中，均達到了主要和次要研究終點(diǎn)。這兩項研究評估了單劑量Exa-cel分別用于12-35歲TDT或SCD患者的安全性和有效性，這些患者以VOCs復發(fā)為特征。
在83例接受exa-cel治療的患者（48例TDT患者+35例SCD患者）中，隨訪(fǎng)時(shí)間長(cháng)達43.7個(gè)月。結果顯示，所有接受exa-cel治療的患者均表現出臨床獲益。
在針對TDT的臨床試驗中，有27例患者可用于評估主要和關(guān)鍵次要終點(diǎn)。其中88.9%的患者（24/27）達到了至少連續12個(gè)月不輸血（TI12）的主要終點(diǎn)和至少連續6個(gè)月不輸血（TI6）的次要終點(diǎn)。輸血獨立時(shí)間平均為20.5個(gè)月，最長(cháng)為40.7個(gè)月。
在針對SCD的臨床試驗中，有17例患者可評估主要和關(guān)鍵次要終點(diǎn)。其中94.1%的患者（16/17）達到了至少連續12個(gè)月（VF12）免于VOCs的主要終點(diǎn)。100%的患者（17/17）達到了關(guān)鍵次要終點(diǎn)，即至少連續12個(gè)月沒(méi)有與VOCs相關(guān)的住院（HF12）。
截至目前，在這些正在開(kāi)展的臨床試驗研究中并未發(fā)現重大安全問(wèn)題，所有接受exa-cel治療的SCD和TDT患者的安全性與使用白消安藥物和造血干細胞移植的清髓治療基本一致。
除此之外，exa-cel還在進(jìn)行長(cháng)期開(kāi)放標簽試驗CLIMB-131、CLIMB-141和CLIMB-151等，旨在評估2-11歲TDT或SCD患者接受exa-cel治療的療效和安全性。
安全性及商業(yè)化之路，任重道遠
CRISPR/Cas系統是目前應用最廣泛的基因組編輯技術(shù)，由具有核酸內切酶功能的Cas蛋白和一條人為重組的一段目的基因的單鏈向導RNA（sgRNA）組成，sgRNA可以指導Cas蛋白對靶基因進(jìn)行敲除、插入和突變修飾。
自2012年CRISPR基因編輯技術(shù)誕生以來(lái)，脫靶問(wèn)題就成為制約其發(fā)展的主要因素之一。所謂脫靶，即CRISPR基因編輯技術(shù)對目的靶標以外的DNA片段進(jìn)行了切割，這樣可能會(huì )破壞非靶向基因的功能，引發(fā)嚴重后果。
那么exa-cel的安全性如何？在今年10月31日召開(kāi)的FDA外部專(zhuān)家會(huì )上，專(zhuān)家們表示，現在沒(méi)有證據表明exa-cel發(fā)生脫靶編輯的風(fēng)險，因此專(zhuān)家建議在批準后，應長(cháng)期跟蹤接受治療的患者，并開(kāi)展后續研究以評估脫靶效應和其風(fēng)險。此次exa-cel的獲批以及專(zhuān)家對其安全性的樂(lè )觀(guān)評估，給業(yè)界增添了信心。
接下來(lái)，商業(yè)化將是exa-cel面臨的巨大挑戰。盡管exa-cel的售價(jià)尚未公布，但從幾款已上市的基因療法售價(jià)都定價(jià)在200萬(wàn)美元以上來(lái)看，exa-cel的商業(yè)化之路將任重而道遠。
國內基因編輯研究進(jìn)展
在國內，基因編輯技術(shù)進(jìn)展較快的企業(yè)有邦耀生物、瑞風(fēng)生物、博雅輯因、天澤云泰等。
邦耀生物的BRL-101是一款依托邦耀生物自主研發(fā)的造血干細胞平臺(ModiHSC)開(kāi)發(fā)的基因治療產(chǎn)品，適應癥為輸血依賴(lài)型β-地中海貧血，即將進(jìn)入II期臨床階段。
瑞風(fēng)生物的RM-001是其自主研發(fā)的用于治療TDT的自體造血干細胞基因編輯產(chǎn)品。RM-001利用CRISPR/Cas基因編輯技術(shù)永 久修飾γ-珠蛋白啟動(dòng)子，激活人體內天然胎兒血紅蛋白合成，使紅細胞恢復正常生理功能并擺脫輸血，達到單次給藥根治β-地貧的目的。目前RM-001正在I期臨床中進(jìn)行研究。
博雅輯因的ET-01，即CRISPR/Cas9基因修飾BCL11A紅系增強子的自體CD34+造血干細胞注射液，是一款自體的、體外基因編輯細胞療法，用于治療TDT，正處于I期臨床研究階段。
CRISPR技術(shù)在疾病治療、基因功能調控、藥物研發(fā)等多個(gè)方面具有廣闊的應用前景，此次exa-cel獲批，具有里程碑的意義，踏出了基因編輯療法上市第一步，未來(lái)如何完善安全性、可及性等是相關(guān)藥企要考慮的方向。
參考來(lái)源：
1.https://news.vrtx.com/news-releases/news-release-details/fda-accepts-biologics-license-applications-exagamglogene.
2.https://www.nature.com/articles/d41586-023-03317-7.
3.https://www.fda.gov/advisory-committees/advisory-committee-calendar/cellular-tissue-and-gene-therapies-advisory-committee-october-31-2023-meeting-announcement-10312023#event-materials.
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