日前，據NMPA官網(wǎng)顯示，京新藥業(yè)1類(lèi)創(chuàng )新藥地達西尼膠囊上市，適用于失眠障礙患者的短期治療。

       地達西尼（EVT201）屬于苯二氮卓類(lèi)藥物，是γ-氨基丁酸A型（GABAA）受體的部分正向別構調節劑，通過(guò)選擇性作用于GABAA受體α1 亞型，引起GABAA受體的變構調節而中度激活該受體并導致下游信號轉導，從而抑制中樞神經(jīng)系統，可誘導快速入睡和維持睡眠。與傳統的GABAA受體完全激動(dòng)劑相比，地達西尼在運動(dòng)障礙、后遺效應、耐受性、乙醇相互作用、身體依賴(lài)性、記憶力損傷等不良反應方面，具有明顯的優(yōu)勢。

       地達西尼由德國Evotec公司研發(fā)，2010年，京新藥業(yè)與Evotec達成合作，獲得地達西尼在中國區域的獨家專(zhuān)利許可和開(kāi)發(fā)權。2022年3月，京新藥業(yè)向藥監局遞交上市申請。此次申請基于一項III期臨床試驗。

       在這項隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心III期臨床研究中，主要研究終點(diǎn)為雙盲治療期第13/14 晚整夜多導睡眠圖（PSG）監測的平均總睡眠時(shí)間（TST）。研究共納入 546 例受試者，結果顯示，地達西尼組相對于安慰劑組的優(yōu)效性成立，地達西尼膠囊可快速起效、提高睡眠效率，同時(shí)改善次日嗜睡等殘留效應。

       另外由于地達西尼既能對GABAA受體產(chǎn)生激活作用，對神經(jīng)系統發(fā)生迅速抑制，又能避免對GABAA受體過(guò)度激活而產(chǎn)生深度抑制引發(fā)神經(jīng)副作用。因此與傳統GABA 受體完全激動(dòng)劑相比，在運動(dòng)障礙、后遺效應、耐受性、乙醇相互作用、身體依賴(lài)性、記憶力損傷等不良反應方面，地達西尼具有明顯的優(yōu)勢。

       當前，京新藥業(yè)聚焦精神神經(jīng)系統、心血管系統、消化系統三大疾病領(lǐng)域，有10余個(gè)創(chuàng )新藥（械）項目在研中，包括用于治療成人精神分裂癥的1類(lèi)新藥JX11502MA膠囊；用于治療高膽固醇血癥和混合型高脂血癥的JX7002注射液；以及用于治療成人局灶性癲癇的1類(lèi)新藥JBPOS0101膠囊。

       此次地達西尼的獲批，是國內自2007年抗失眠藥右佐匹 克隆獲批上市后16年來(lái)，國內唯一獲批的治療失眠障礙的新藥。盡管如此，京新藥業(yè)的股價(jià)并未如預想的那般上漲，除了在消息發(fā)布當天股價(jià)有短暫上漲外，后續都是下跌趨勢。究其原因，主要是目前安 眠藥的研發(fā)方向早已不是地達西尼所屬的苯二氮卓類(lèi)藥物。

       第四代催 眠藥箭在弦上

       失眠是常見(jiàn)的睡眠問(wèn)題，其特點(diǎn)為入睡困難或維持睡眠困難而引起心理與/或身體功能受損。同時(shí)失眠可引起精神疾病，是抑郁癥的主要危險因素。許多慢性疾病與睡眠障礙有關(guān)。

       據2023年3月中國睡眠研究協(xié)會(huì )等機構發(fā)布的《2022中國國民健康睡眠白皮書(shū)》數據，我國成年人失眠發(fā)生率高達38.2％；而有42％的老年人入睡時(shí)長(cháng)超過(guò)半小時(shí)，失眠率高達21％。據國家衛健委精神障礙診療規范（2020年版）數據，中國人口失眠癥發(fā)病率在10%-20%，但是就診率不足30%，睡眠障礙已經(jīng)成為一個(gè)顯著(zhù)的社會(huì )問(wèn)題。

       雖然鎮靜催 眠藥物受其特殊性影響國內監管?chē)栏?，但鑒于中國失眠患者基數龐大，鎮靜催 眠藥物市場(chǎng)潛力巨大。據米內網(wǎng)數據，2021年我國樣本醫院催眠/鎮靜藥銷(xiāo)售額為16.41億元，全國公立醫院購藥金額為54.81億元。過(guò)去5年數據顯示，2017-2019年的年銷(xiāo)售額均呈兩位數增長(cháng)，2021同比增長(cháng)8.46％。

       催眠類(lèi)藥物發(fā)展至今，共經(jīng)歷了四代變革：第一代鎮靜催 眠藥主要為巴 比 妥酸合成物和苯巴 比 妥，由于效果不明顯、且依賴(lài)性大，已被市場(chǎng)淘汰；第二代鎮靜催 眠藥主要是苯二氮卓類(lèi)，代表性藥物包括地 西 泮、氯 氮 卓、咪達 唑侖、艾司 唑侖等，安全性和療效都比第一代明顯改善，但長(cháng)期使用仍會(huì )產(chǎn)生反跳性失眠、遺忘、藥物依賴(lài)等不良反應，目前仍占據市場(chǎng)主導地位；第三代鎮靜催 眠藥主要為非苯二氮卓類(lèi)藥物，代表藥物有唑 吡 坦、扎來(lái) 普隆、佐匹 克隆等，進(jìn)一步改善了第二代存在的缺陷，極大的提升了患者睡眠質(zhì)量。

       不過(guò)，目前國外以食欲素受體（orexin）為代表的第四代新靶點(diǎn)藥物正在興起，已有蘇沃雷生、萊博雷生和達利雷生三款產(chǎn)品問(wèn)世。

       食欲素（Orexin）是一種由下丘腦自然產(chǎn)生的、主要在中樞神經(jīng)系統起作用的神經(jīng)肽，在調節攝食、能量代謝平衡、睡醒周期、血壓等方面有廣泛作用。

       作為一種G蛋白偶聯(lián)受體，食欲素受體有兩種亞型：OX1R（食欲素受體1）和OX2R（食欲素受體2 ）。研究已發(fā)現食欲素受體拮抗劑對失眠、肥胖、抑郁癥等疾病具有治療作用，為人類(lèi)尋找這些疾病的治療提供了新思路。

       蘇沃雷生（suvorexant）

       蘇沃雷生由默沙東研發(fā)，于2014年獲FDA批準上市，用于入睡困難和/或睡眠維持困難的失眠患者，是全球首 個(gè)上市的食欲素受體拮抗劑。與苯二氮類(lèi)藥物相比，蘇沃雷生安全性和耐受性均更好。據默沙東官方數據，2022年蘇沃雷生銷(xiāo)售額達到2.58億美元

       蘇沃雷生尚未在國內上市。今年4月14日，蘇沃雷生被國家衛生健康委列入第二類(lèi)精神藥品目錄。

       萊博雷生（lemborexant）

       萊博雷生由日本衛材研發(fā)，于2019年12月獲FDA批準，用于治療成人睡眠開(kāi)始和/或睡眠維持困難為特征的失眠癥。次年1月，也在日本獲批上市。

       在III期臨床試驗中，與安慰劑組和唑 吡 坦組相比，萊博雷生組使受試者更容易入睡，同時(shí)睡眠時(shí)間也更長(cháng)，對客觀(guān)睡眠的連續性改善更大。主要不良反應為昏睡。

       達利雷生（daridorexant）

       達利雷生由瑞士生物技術(shù)公司Idorsia Pharmaceuticals研發(fā)，于2022年1月獲FDA批準上市，用于治療失眠癥成人患者。目前，達利雷生還在英國、意大利、德國、西班牙、瑞士等地獲批。

       去年11月，先聲藥業(yè)與Idorsia Pharmaceuticals就達利雷生訂立獨家授權協(xié)議。根據協(xié)議，先聲藥業(yè)將獲得大中華地區（中國大陸、中國香港、中國澳門(mén)）開(kāi)發(fā)和商業(yè)化 daridorexant的獨家權利。先聲負責在中國開(kāi)展該項目的臨床研發(fā)。

       國內目前尚無(wú)食欲素受體拮抗劑類(lèi)失眠藥上市。不過(guò)國內揚子江藥業(yè)研發(fā)的fazamorexant已處于臨床III期研究階段。fazamorexant是OX1R、OX2R雙重受體拮抗劑，通過(guò)抑制食欲素受體從而改善睡眠，包括加快睡眠速度和延長(cháng)睡眠時(shí)間。同時(shí)，fazamorexant擁有吸收快速和半衰期適中的優(yōu)勢，可達到快速起效和次日殘留效應低的效果，是國內首 個(gè)進(jìn)入臨床ⅡI期的食欲素受體拮抗劑。

       在治療原發(fā)性失眠癥的Ⅱ期臨床試驗結果中顯示，fazamorexant通過(guò)抑制食欲素受體從而改善睡眠，可以安全有效地改善失眠患者的睡眠效率，并具有量效關(guān)系。

       目前國內仍處于第二代鎮靜催眠類(lèi)藥物向第三代過(guò)渡階段，與歐美第四代藥物的用藥格局相比，仍有不小差距。隨著(zhù)療效更好、安全性更高的鎮靜催 眠藥物持續推出，國內這一藍海市場(chǎng)的潛力也將加速釋放。

       目前資本市場(chǎng)對食欲素受體靶點(diǎn)的關(guān)注度并不低，這也是地達西尼上市后未拉動(dòng)京新藥業(yè)股價(jià)大幅上漲的原因之一。

       參考來(lái)源：

       1.NMPA官網(wǎng)

       2.米內網(wǎng)《京新首 款1類(lèi)新藥來(lái)了！沖擊50億市場(chǎng)》

       3.Han Y, Yuan K, Zheng Y, Lu L. Orexin Receptor Antagonists as Emerging Treatments for Psychiatric Disorders. Neurosci Bull. 2020 Apr;36(4):432-448.

       4.Mignot E, Mayleben D, Fietze I, et al. Safety and efficacy of daridorexant in patients with insomnia disorder: results from two multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trials. Lancet Neurol 2022; 21: 125-39.