近日，FDA網(wǎng)站顯示，由阿斯利康和Ionis Pharmaceuticals聯(lián)合開(kāi)發(fā)的eplontersen（商品名：Wainua）獲批上市，用于治療成人遺傳性轉甲狀腺素蛋白（TTR）介導的淀粉樣變性的多發(fā)性神經(jīng)?。?strong>ATTRv-PN）。

       ASO療法eplontersen臨床數據

       Eplontersen是一款反義寡核苷酸（ASO）療法，其利用配體偶聯(lián)反義（LICA）技術(shù)研發(fā)，這種技術(shù)可以將ASO藥物與能和細胞表面特定受體結合的配體分子偶聯(lián)在一起，從而能夠選擇性地將ASO遞送至目標細胞內，進(jìn)而抑制TTR蛋白的產(chǎn)生，來(lái)治療遺傳性和非遺傳性ATTRv-PN。

       值得一提的是，eplontersen能夠支持患者自己進(jìn)行皮下注射，每月給藥一次，也是FDA批準的全球首 款可通過(guò)自動(dòng)注射器自行給藥的ATTRv-PN治療藥物。

       本次獲批基于一項開(kāi)放標簽、單臂、III期NEURO-TTRansform研究結果。研究共納入168例ATTRv-PN患者，評估了Eplontersen（45mg，每月1次，n=144）、Eplontersen（300mg，每周1次，n=24）與安慰劑組（n=60）的療效和安全性。結果顯示，治療35周后，Eplontersen組患者的血清TTR濃度較基線(xiàn)減少了81.2%，具有統計學(xué)意義（p<0.0001）和臨床意義。與安慰劑組相比，Eplontersen組的mNIS+7評分（改良神經(jīng)病變損害評分）較基線(xiàn)也有顯著(zhù)變化（p<0.0001）。此外，Eplontersen組患者的生活質(zhì)量顯著(zhù)提高。治療66周后，患者的獲益結果與35周保持一致，即：血清TTR濃度顯著(zhù)減少（-81.7% vs. -11.2%，p<0.001）；mNIS+7評分顯著(zhù)改善（+0.3 vs. +25.1分，p<0.001）。

       試驗結果顯示Eplontersen可以降低TTR蛋白生產(chǎn)，造成統計學(xué)上顯著(zhù)且具臨床意義的TTR濃度改變。

       ATTR治療藥物研究進(jìn)展

       轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR）是由轉甲狀腺素蛋白（TTR）錯誤折疊導致其在組織中異常沉積所致的系統性疾病。TTR是一種由肝臟主導合成的甲狀腺素轉運蛋白，通常是維生素A的載體。正常情況下，TTR會(huì )形成同源四聚體結構。當控制TTR的基因突變后，產(chǎn)生的TTR就會(huì )錯誤的形成淀粉樣蛋白，并沉積在神經(jīng)系統、心臟、眼睛等器官，引起hATTR。根據受累器官不同，ATTR 在臨床上可分為轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性心肌?。ˋTTR-CM）和轉甲狀腺素蛋白淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)?。ˋTTR-PN）兩類(lèi)。

       很長(cháng)時(shí)間以來(lái)，ATTR都缺乏有效的治療手段。直到2017年，FDA 批準了小干擾RNA（siRNA）藥物Patisiran（商品名：Onpattro）上市，用于治療成人ATTR-PN。此次獲批使patisiran成為全球首 款獲得FDA批準的RNAi療法。

       在這之后，FDA又陸續批準了Tegsedi（inotersen）、Amvuttra（vutrisiran）用于A(yíng)TTR-PN的治療。

       Tegsedi由Ionis公司研發(fā)，于2018年獲FDA批準，用于成人hATTR-PN的治療，是一種用于皮下注射的ASO藥物。

       Amvuttra由Alnylam公司研發(fā)，是一種皮下給藥RNAi治療藥物，于2022年6月獲FDA批準用于治療成人hATTR-PN。Amvuttra通過(guò)靶向和沉默特定的mRNA，能促進(jìn)組織沉積的TTR淀粉樣蛋白的清除，防止有毒淀粉樣蛋白在周?chē)窠?jīng)中的積聚，并潛在地恢復這些組織的功能?；贏(yíng)lnylam的增強穩定化學(xué)（ESC）-GalNAc偶聯(lián)遞送平臺設計，Amvuttra增加了效力和代謝穩定性，提高了進(jìn)入肝細胞的能力。

       得ATTR-CM適應癥者得天下

       值得一提的是，作為一種罕見(jiàn)病，ATTR-PN大約有5萬(wàn)名患者，而ATTR-CM的患者數是ATTR-PN患者的數倍，全球已有30到50萬(wàn)名ATTR-CM患者。作為一種全身性的進(jìn)行性致命疾病，ATTR-CM可導致診斷后四年內發(fā)生進(jìn)行性心力衰竭和死亡。

       然而ATTR-CM的治療選擇極其有限，目前僅有輝瑞的Tafamidis獲批該適應癥。偌大的藍海市場(chǎng)，僅有輝瑞一家獨占，2022年，Tafamidis全球銷(xiāo)售額達24.47億美元，該適應癥的巨大商業(yè)價(jià)值顯而易見(jiàn)。

       因此，要想分得更大的蛋糕，關(guān)鍵還是在于能否成功擴展標簽到ATTR-CM上，不過(guò)這并不容易，Alnylam就在適應癥拓展上遭遇了失敗。

       今年10月9日，FDA拒絕了Alnylam的patisiran的補充新藥應用(sNDA)，用于治療ATTR-CM。FDA在回應函（CRL）中表示，Alnylam沒(méi)有提供足夠的證據證明patisiran在A(yíng)TTR-CM治療中的臨床意義。與此同時(shí)，FDA并未指出patisiran的臨床安全性、藥品質(zhì)量、生產(chǎn)工藝或研究行為存在任何問(wèn)題。

       對此，Alnylam放棄了對patisiran于A(yíng)TTR-CM適應癥領(lǐng)域的后續開(kāi)發(fā)。

       其他在研ATTR治療藥物

       近年來(lái)，隨著(zhù)RNA 藥物、基因治療和基因編輯技術(shù)的進(jìn)步，許多公司將ATTR 作為研發(fā)管線(xiàn)目標之一。如BridgeBio的在研下一代口服小分子促甲狀腺素穩定劑Acoramidis，通過(guò)模擬TTR基因 (T119M) 的一種天然變異，能夠預防或減少TTR基因突變個(gè)體的ATTR。BridgeBio計劃在2023年底之前向FDA提交Acoramidis的NDA，并于2024年向其他市場(chǎng)監管機構提交監管文件。

       Intellia Therapeutics/再生元的NTLA-2001作為一種體內基因編輯療法，可通過(guò)降低血清中TTR的濃度來(lái)治療ATTR淀粉樣變性。NTLA-2001采用LNP肝臟遞送系統，攜帶靶向人TTR基因的sgRNA和經(jīng)過(guò)優(yōu)化的化膿性鏈球菌Cas9蛋白的mRNA序列。臨床前數據顯示，在原代人肝細胞中，低濃度NTLA-2001即可產(chǎn)生高水平的TTR編輯效率(≥93.7%)，TTR?mRNA表達減少91%，TTR蛋白產(chǎn)生減少95%。

       Prothena/諾和諾德的PRX004是一種抗淀粉樣蛋白免疫藥物，能消除與ATTR淀粉樣變性疾病病理相關(guān)的淀粉樣蛋白沉積，且不影響天然正常的四聚體形式的蛋白質(zhì)。Prothena已在患有遺傳性ATTR的患者中完成了1項PRX004的I期研究，發(fā)現PRX004具有良好的安全和耐受性。

       Neurimmune/阿斯利康的NI006是針對ATTR-CM的病理原因所開(kāi)發(fā)的人源化單克隆抗體，能夠特異性靶向錯誤折疊的轉甲狀腺素蛋白，通過(guò)清除心臟中的淀粉樣纖維沉積物，針對ATTR-CM的病理原因，有望治療晚期A(yíng)TTR-CM患者。臨床前模型證明，NI006可誘導病理性ATTR的清除。

       現階段，尤其是ATTR-CM，存在巨大的未滿(mǎn)足臨床需求，期待更多新藥獲批。

       參考資料：

       1.Julian D. Gillmore. CRISPR-Cas9 In Vivo Gene Editing for Transthyretin Amyloidosis.?The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE（2021）.

       2.Prothena and Novo Nordisk Announce Acquisition Agreement for Prothena’s ATTR Amyloidosis Programme. Retrieved 2021-07-12, from https://www.globenewswire.com/news-release/2021/07/12/2261050/24041/en/Prothena-and-Novo-Nordisk-Announce-Acquisition-Agreement-for-Prothena-s-ATTR-Amyloidosis-Programme.html.

       3.Neurimmune: Promising Phase 1 Results for Antibody NI006 in ATTR Cardiomyopathy Published in the New England Journal of Medicine. Retrieved May 23, 2023, from https://www.accesswire.com/756225/Neurimmune-Promising-Phase-1-Results-for-Antibody-NI006-in-ATTR-Cardiomyopathy-Published-in-the-New-England-Journal-of-Medicine.