都上市一年多了，沒(méi)有不良事件報告
8月6日，美國FDA公布一則召回通知，一款肝素鈉生理鹽水注射液因其內毒素水平可能升高而全國召回。
圖源FDA
值得注意的是，這款藥截止2024年8月31日就到期失效，在這26天里，要展開(kāi)召回，有效期內實(shí)現召回有一定的難度。當然考慮到注射液劑型的應用場(chǎng)景，可能現在都集中在醫院倉庫或者護士站，就地封存,然后到期后銷(xiāo)毀，從經(jīng)濟成本上講，應該是最省事的。至于與現行法規的沖突與否，需要企業(yè)自己評估。
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就注射液這種劑型而言，可見(jiàn)異物、無(wú)菌、不溶性微粒往往是容易發(fā)現問(wèn)題的。因為異物、不溶性微粒具有隨機性，未必能抽檢到，從而后續上市使用中才被發(fā)現。而無(wú)菌檢，時(shí)間周期最長(cháng)。還有一點(diǎn)就是到現在關(guān)于微生物培養的合格說(shuō)法也多為“未檢出”，而不是微生物數量為零。因為你使用的這個(gè)方法，可能不能涵蓋所有微生物的培養條件。
現在無(wú)菌檢測的培養周期比較長(cháng)，一般要求不得少于14天。有些公司可能為了快速供貨，還沒(méi)有到期，就提前發(fā)貨，等出了合格結果，再給客戶(hù)發(fā)電子版的出廠(chǎng)檢驗報告。而內毒素檢測耗時(shí)不多，之前還有用兔子打針看發(fā)燒與否的，現在直接上鱟試劑看凝膠狀態(tài)。所以理論上，內毒素是最不會(huì )在檢測上出問(wèn)題的，至少不需要等不到結果就發(fā)貨銷(xiāo)售。
圖源FDA
但內毒素和微生物都是容易在生物制品上出現的，像肝素之前的原料是豬小腸粘膜提取，與生豬養殖業(yè)密切相關(guān)。最開(kāi)始研發(fā)時(shí)甚至是從牛肝提取，但這牛肝太過(guò)于美味，價(jià)格貴，又嘗試從牛肺和牛腸子制備，反正一路走來(lái)，下貨弄了不少。研發(fā)之初從這些生物組織提取的有一步就是讓其腐敗，所以微生物含量肯定很高，微生物含量高，那內毒素就有可能混跡其中。不過(guò)現在的肝素來(lái)源已經(jīng)有半合成的，從工藝上與傳統的肝素制備有區別。
而這次肝素鈉注射液并未引發(fā)不良事件報告，從2023年3月上市至今，一直到還有26天就失效，也沒(méi)有人報告不良反應。所以應該是內部留樣檢時(shí)發(fā)現的，至于是不是留樣檢出現了假陽(yáng)性，也不好判斷。還有就是留樣檢的樣本因保存不當，出現微生物污染，微生物死亡后出現了內毒素，因此留樣檢的無(wú)菌檢測合格，而內毒素卻不合格。如果是這樣的，那從原因分析看，則是“包裝密封性缺陷”→“外部環(huán)境微生物進(jìn)入注射液”→“注射液環(huán)境不適合生長(cháng)，導致微生物死亡”→“微生物死亡形成內毒素”→“檢出內毒素”。看到的是內毒素超標，實(shí)際上這個(gè)結果未必就是根源。當然，這個(gè)只是一個(gè)思路，具體需要根據真實(shí)情況去判斷。
畢竟一個(gè)大批量的產(chǎn)品出現問(wèn)題，卻未發(fā)生不良事件，太幸運了。況且內毒素超標不同于口服藥的活力降低，內毒素會(huì )引發(fā)高熱，以及多器官衰竭和死亡。但不排除是治療過(guò)程中，其他原因引起的發(fā)熱干擾了臨床對于藥物不良反應的判斷。
這類(lèi)微生物因素引發(fā)的質(zhì)量問(wèn)題，而且是過(guò)了一年多才發(fā)現端倪的，不容易去調查清楚，在這么久的時(shí)間里，可能已經(jīng)把一些關(guān)鍵信息抹沒(méi)了。這就需要對后續的多個(gè)批次進(jìn)行分析摸排，避免已經(jīng)出現了同一問(wèn)題，卻未被發(fā)現，造成藥物使用中病患的健康權益受損。想一想，一款藥品臨近效期，發(fā)現有問(wèn)題，在一些藥企高人員流動(dòng)的情況下，能不能找到當班人員調查取證，都有難度。卻還要調查，沒(méi)辦法，哪怕沒(méi)結論，流程都是要走完的。
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