水是生命之源，在制藥行業(yè)更是"質(zhì)量之源"--從原料溶解到設備清洗，制藥用水的品質(zhì)直接影響藥品的安全性和有效性。然而，在GMP嚴格監管下，制藥用水系統的驗證與維護往往面臨高成本、長(cháng)周期、嚴標準的挑戰：高溫循環(huán)能耗居高不下，微生物控制與流速管理需持續投入，傳統驗證方法效率低下，如何在保障合規的前提下實(shí)現降本增效，成為藥企高質(zhì)量發(fā)展的主題，住房和城鄉建設部主導制定的《醫藥生產(chǎn)用水系統通用規范》征求意見(jiàn)稿應運而生，為制藥用水系統的日常維護及企業(yè)驗證過(guò)程提供了明確依據和參考指南。本文將系統介紹醫藥生產(chǎn)用水驗證的全過(guò)程，包括設計確認（DQ）、安裝確認（IQ）、運行確認（OQ）和性能確認（PQ），幫助制藥人全面理解這一重要質(zhì)量保證體系。
一、制藥用水系統的分類(lèi)
在GMP藥廠(chǎng)中，生產(chǎn)用水被稱(chēng)為制藥用水或工藝用水，其根據不同的使用范圍被細分為飲用水、純化水、注射用水和滅菌注射用水。每種類(lèi)型的制藥用水都有其特定的適用場(chǎng)景和質(zhì)量要求，常見(jiàn)類(lèi)型如下表。
二、制藥用水系統確認主要重點(diǎn)關(guān)注項目
根據《醫藥生產(chǎn)用水系統驗證規范》，醫藥生產(chǎn)用水系統必須進(jìn)行確認與驗證，其范圍和程度應基于風(fēng)險評估結果確定。當系統發(fā)生變更或定期質(zhì)量回顧分析發(fā)現問(wèn)題時(shí)，企業(yè)應進(jìn)行再確認或再驗證。驗證工作應遵循"質(zhì)量源于設計"（QbD）理念，通過(guò)生命周期管理確保水系統始終處于受控狀態(tài)。驗證不是一次性活動(dòng)，而是貫穿系統設計、安裝、運行和維護全過(guò)程的持續質(zhì)量保證措施。制藥用水系統確認主要項目和可接受標準如下：
1.設計確認（DQ）
設計確認是驗證的第一步，目的是確保系統設計符合用戶(hù)需求和法規要求。DQ建議重點(diǎn)關(guān)注以下內容（示例）：
在進(jìn)行設計確認（DQ）時(shí)，建議重點(diǎn)關(guān)注以下內容：
(1) 首先，用戶(hù)需求說(shuō)明（URS）是整個(gè)驗證工作的基石，應明確水質(zhì)標準（如藥典要求）、產(chǎn)能需求、系統功能等關(guān)鍵參數，確保其詳細且可測量。
(2) 其次，對設計文件進(jìn)行細致審查，包括工藝流程圖（P&ID）、設備選型、控制系統設計等，以確保設計能夠完全滿(mǎn)足URS的要求。
(3) 在系統關(guān)鍵點(diǎn)評估方面，需重點(diǎn)關(guān)注純化水、注射用水和純蒸汽的制備能力，材質(zhì)選擇（通常要求316L不銹鋼，且經(jīng)過(guò)電拋光處理），儲存和分配系統的設計參數（如容量、流速、溫度等），以及防止微生物滋生的關(guān)鍵設計（如坡度、死角控制、可排盡性等）。此外，還需評估取樣點(diǎn)位置的合理性，生物膜風(fēng)險控制措施，以及純蒸汽系統的特殊要求（如支管引出點(diǎn)、疏水閥位置）。
(4) 最后，要確認清洗和消毒方案是否完善，確保系統設計能夠支持有效的清洗消毒程序，包括CIP（在線(xiàn)清洗）和SIP（在線(xiàn)滅菌）功能。設計確認完成后，應形成正式報告，詳細記錄所有審查結果和必要的設計變更，為后續的驗證工作提供依據。
2.安裝確認（IQ）
安裝確認目的是驗證系統已按照批準的設計規范正確安裝。IQ建議重點(diǎn)關(guān)注以下內容（示例）：
在進(jìn)行安裝確認（IQ）時(shí)，建議重點(diǎn)關(guān)注以下內容：
(1) 首先，核查安裝條件，確保安裝環(huán)境（如廠(chǎng)房、公用系統）符合要求。
(2) 其次，檢查技術(shù)文件的完整性，包括設備手冊、安裝指導文件等。接著(zhù)，審查關(guān)鍵安裝記錄，如管道系統的規格、焊接記錄（包括焊工資質(zhì)、焊接參數、內窺鏡檢查報告），以及與水質(zhì)直接接觸部件的材質(zhì)證書(shū)、壓力測試報告和儀表校準證書(shū)。同時(shí)，對系統安裝合規性的關(guān)鍵點(diǎn)進(jìn)行核算或核查，包括儲罐噴淋球覆蓋率測試、呼吸器完整性測試、閥門(mén)類(lèi)型和安裝方向、死角核查（通常要求<3D原則）、坡度確認（通?！?%）以及取樣閥位置合理性。
(3) 最后，檢查驗收測試報告，包括工廠(chǎng)驗收測試（FAT）和現場(chǎng)驗收測試（SAT）結果。安裝確認過(guò)程中，應詳細記錄所有檢查結果，并對發(fā)現的偏差進(jìn)行分析和處理，確保安裝工作符合設計要求和法規標準。
3.運行確認（OQ）
運行確認旨在證明系統能夠在設計范圍內正常運行。OQ建議重點(diǎn)關(guān)注以下內容（示例）：
在進(jìn)行運行確認（OQ）時(shí)，建議重點(diǎn)關(guān)注以下內容：
(1) 首先，確認用戶(hù)需求和安裝確認報告已準確無(wú)誤，確保系統安裝符合設計要求。
(2) 其次，核查標準操作規程（SOP）、操作手冊、維護手冊和取樣方案等文件是否已準備就緒，為系統的運行和維護提供明確指導。同時(shí)，檢查操作和維護人員的培訓記錄，確保他們具備必要的操作技能和知識。在控制系統測試方面，需驗證訪(fǎng)問(wèn)權限設置、關(guān)鍵參數報警功能（如電導率、TOC超標報警）以及數據記錄和存儲功能是否正常。關(guān)鍵運行參數驗證包括系統產(chǎn)能、循環(huán)系統流速、溫度維持能力（注射用水通常>70℃循環(huán)）、在線(xiàn)監測參數（TOC、電導率）的準確性以及純蒸汽質(zhì)量（不凝性氣體、過(guò)熱度、干度）。
(3) 此外，還需驗證在線(xiàn)清洗（CIP）和在線(xiàn)消毒（如巴氏消毒、純蒸汽滅菌）的效果。運行確認應在模擬正常生產(chǎn)條件下進(jìn)行，全面驗證系統在各種工況下的穩定性，確保其能夠持續穩定地生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的用水。
4.性能確認（PQ）
性能確認是驗證的最后階段，目的是證明系統能夠持續穩定地生產(chǎn)符合質(zhì)量要求的水。PQ建議重點(diǎn)關(guān)注以下內容（示例）：
在進(jìn)行性能確認（PQ）時(shí)，建議重點(diǎn)關(guān)注以下內容，性能確認分為三個(gè)階段：
(1) 第一階段至少持續兩周，系統應連續運行。在此階段，需審查運行確認報告，確保系統運行參數在規定范圍內，包括消毒、清洗程序和范圍。同時(shí)，評估操作、清潔、維護過(guò)程是否符合標準操作規程，檢查污染控制策略和取樣計劃的合理性。對水質(zhì)檢測關(guān)鍵點(diǎn)及關(guān)鍵指標進(jìn)行全面監測，包括制備機組進(jìn)水和出水水質(zhì)、各單元操作輸出水質(zhì)、儲存罐內水質(zhì)、主循環(huán)系統和子循環(huán)系統回水管水質(zhì)、獨立循環(huán)系統中的使用點(diǎn)前后水質(zhì)以及使用點(diǎn)出口水質(zhì)，重點(diǎn)檢測總有機碳、電導率、微生物和內毒素（注射用水）。此外，制定警戒限和糾偏限，并明確超限度后的應對措施。
(2) 第二階段在第一階段合格后進(jìn)行，至少再持續兩周，系統繼續連續運行。在此階段，重復第一階段的所有檢測項目，驗證按標準操作規程運行的結果與用戶(hù)需求說(shuō)明的一致性。根據第一階段的數據，調整取樣計劃，確定警戒限和糾偏限，并起草確認報告初稿。
(3) 第三階段至少持續十二個(gè)月，主要關(guān)注數據庫的建立和維護，分析季節因素對數據的影響趨勢，驗證在線(xiàn)取樣分析與離線(xiàn)取樣分析的等效性。基于長(cháng)期數據，確立最終的警戒限和糾偏限，完成正式版確認報告或驗證報告，并制定正式版取樣計劃。性能確認應確保系統在長(cháng)時(shí)間運行中持續穩定地生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的用水，為藥品生產(chǎn)的用水安全提供有力保障。
參考文獻
[1] 中國藥典委員會(huì )官網(wǎng)、住房和城鄉建設部官網(wǎng)等
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