自從2023年10月底NMPA發(fā)布《國家藥監局關(guān)于加強藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)監督管理工作的公告》（2023年第132號）以來(lái)，從國家局層面到各省局層面對于MAH監管力度，尤其是針對純B證類(lèi)型MAH的監管力度在持續加大。這在一定程度上加大了行業(yè)的運營(yíng)壓力和動(dòng)蕩局勢。筆者作為多年研究MAH制度并深度參與MAH運營(yíng)體系建設的人員，特撰寫(xiě)此文，為行業(yè)答疑解惑，希望有所裨益。

       為了行文簡(jiǎn)潔并便于讀者閱讀，此文采用問(wèn)答方式進(jìn)行展開(kāi)。

       問(wèn)題01-MAH的法定代表人是否屬于關(guān)鍵人員？

       討論：

       中國2010版GMP通則的第二十條：關(guān)鍵人員應當為企業(yè)的全職人員，至少應當包括企業(yè)負責人、生產(chǎn)管理負責人、質(zhì)量管理負責人和質(zhì)量受權人。

       《藥品管理法》（2019年修訂版）內容：

       第三十條。。。藥品上市許可持有人的法定代表人、主要負責人對藥品質(zhì)量全面負責。

       《藥品生產(chǎn)監督管理辦法》（2020版）提到：藥品生產(chǎn)許可證載明事項分為許可事項和登記事項。許可事項是指生產(chǎn)地址和生產(chǎn)范圍等。登記事項是指企業(yè)名稱(chēng)、住所（經(jīng)營(yíng)場(chǎng)所）、法定代表人、企業(yè)負責人、生產(chǎn)負責人、質(zhì)量負責人、質(zhì)量受權人等。

       綜上所述，MAH的法定代表人應該算關(guān)鍵人員。

       問(wèn)題02-MAH法定代表人的職責有硬性規定嗎？

       討論：雖然《藥品管理法》（2019年修訂版）第三十條提到：藥品上市許可持有人的法定代表人、主要負責人對藥品質(zhì)量全面負責。但是法定代表人的具體職責，卻沒(méi)有清晰規定。仔細核實(shí)2020版《藥品生產(chǎn)監督管理辦法》，其中第二十八條提到：

       第二十八條藥品上市許可持有人的法定代表人、主要負責人應當對藥品質(zhì)量全面負責，履行以下職責：

       （一）配備專(zhuān)門(mén)質(zhì)量負責人獨立負責藥品質(zhì)量管理；

       （二）配備專(zhuān)門(mén)質(zhì)量受權人獨立履行藥品上市放行責任；

       （三）監督質(zhì)量管理體系正常運行；

       （四）對藥品生產(chǎn)企業(yè)、供應商等相關(guān)方與藥品生產(chǎn)相關(guān)的活動(dòng)定期開(kāi)展質(zhì)量體系審核，保證持續合規；

       （五）按照變更技術(shù)要求，履行變更管理責任；

       （六）對委托經(jīng)營(yíng)企業(yè)進(jìn)行質(zhì)量評估，與使用單位等進(jìn)行信息溝通；

       （七）配合藥品監督管理部門(mén)對藥品上市許可持有人及相關(guān)方的延伸檢查；

       （八）發(fā)生與藥品質(zhì)量有關(guān)的重大安全事件，應當及時(shí)報告并按持有人制定的風(fēng)險管理計劃開(kāi)展風(fēng)險處置，確保風(fēng)險得到及時(shí)控制；

       （九）其他法律法規規定的責任。

       順便提醒，這份法規的第二十九條是對生產(chǎn)企業(yè)的法定代表人、主要負責人職責的規定。

       問(wèn)題03-MAH是否只依據GMP來(lái)建立管控體系就可以了？

       討論：答案顯然是否定的。因為不管是A證類(lèi)型MAH，還是純B證類(lèi)型MAH，面對的管理范疇都不僅僅限于GMP所描述的生產(chǎn)活動(dòng)。

       根據2023年3月1日實(shí)施的《藥品上市許可持有人落實(shí)藥品質(zhì)量安全主體責任監督管理規定》規定：

       第十二條 持有人應當建立健全藥品質(zhì)量管理體系，涵蓋藥品的非臨床研究、臨床試驗、生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)、上市后研究、不良反應監測及報告等全生命周期過(guò)程；應當建立符合藥品質(zhì)量管理要求的質(zhì)量目標，持續改進(jìn)質(zhì)量管理體系，確保所生產(chǎn)的藥品符合預定用途和注冊要求。

       從上面內容看，MAH如果業(yè)務(wù)范圍很廣泛，所承認的合規責任也會(huì )很多；因此應該建立的管控體系所覆蓋的領(lǐng)域也就很多。

       問(wèn)題04-如果MAH將藥物警戒工作都委托出去，是否必須聘任藥物警戒負責人？

       討論：根據目前各類(lèi)法規和2021版GVP，確實(shí)允許MAH將藥物警戒工作委托出去。但是法規也同時(shí)要求，確保藥物警戒各項工作規范開(kāi)展。因此，即使MAH將藥物警戒工作都委托出去，也需要建立管控型的GVP體系。自然，作為藥物警戒體系的關(guān)鍵人員-藥物警戒負責人，MAH也應該聘任符合資質(zhì)的全職人員擔任。

       例如，2023年3月1日實(shí)施的《藥品上市許可持有人落實(shí)藥品質(zhì)量安全主體責任監督管理規定》提到：

       第十條 藥物警戒負責人負責藥物警戒體系的建立、運行和持續改進(jìn)，確保藥物警戒體系符合相關(guān)法律法規和藥物警戒質(zhì)量管理規范的要求。藥物警戒負責人應當是具備一定職務(wù)的管理人員，應當具有：醫學(xué)、藥學(xué)、流行病學(xué)或者相關(guān)專(zhuān)業(yè)背景，本科及以上學(xué)歷或者中級及以上專(zhuān)業(yè)技術(shù)職稱(chēng)，三年以上從事藥物警戒相關(guān)工作經(jīng)歷，熟悉我國藥物警戒相關(guān)法律法規和技術(shù)指導原則，具備藥物警戒管理工作的知識和技能。

       問(wèn)題05-如果MAH屬于相對于中國的境外公司，是否生產(chǎn)地點(diǎn)也必須位于境外？

       討論：關(guān)于這個(gè)問(wèn)題，目前中國各類(lèi)法規還沒(méi)有非常明確的規定。然后，根據和官方多次反復溝通確認的消息，中國目前藥政法規制度不允許MAH和受托生產(chǎn)企業(yè)跨國存在。言外之意，MAH如果屬于相對于中國的境外公司，生產(chǎn)地點(diǎn)也必須位于境外。

       一個(gè)典型的支持依據就是，2021年初發(fā)布的《藥品上市后變更管理辦法》提到：

       第十條已在境內上市的境外生產(chǎn)藥品轉移至境內生產(chǎn)的，應當由境內申請人按照藥品上市注冊申請的要求和程序提出申請，相關(guān)藥學(xué)、非臨床研究和臨床研究資料（適用時(shí)）可提交境外生產(chǎn)藥品的原注冊申報資料，符合要求的可申請成為參比制劑。具體申報資料要求由藥審中心另行制定。

       問(wèn)題06-是否MAH轉讓都采用同時(shí)辦理B證+C證的組合辦法來(lái)操作？

       討論：對于普通藥品的MAH轉讓?zhuān)捎猛瑫r(shí)辦理B證+C證的組合辦法來(lái)操作，是目前行業(yè)熟悉的，也是官方文件認可的一種方式。然后，對于屬于不可委托生產(chǎn)的某些特藥產(chǎn)品的MAH，這種操作模式不可行。

       根據2023年11月28日發(fā)布的《化學(xué)藥品變更受理審查指南》（征求意見(jiàn)稿）要求：精神藥品、麻 醉藥品及藥品類(lèi)易制 毒化學(xué)品（包括單方和復方制劑）進(jìn)行持有人變更時(shí)，根據持有人變更申報資料要求，應提供轉出方、受讓方具備相應生產(chǎn)范圍的《藥品生產(chǎn)許可證》。企業(yè)的《藥品生產(chǎn)許可證》中應具備自行生產(chǎn)的分類(lèi)碼（A）。對于精神藥品、麻 醉藥品持有人變更，受讓方還應取得相應管制級別的其他品種或更高級別品種（管制級別從低到高為第二類(lèi)精神藥品、第一類(lèi)精神藥品、麻 醉藥品）的《藥品生產(chǎn)許可證》。企業(yè)的《藥品生產(chǎn)許可證》應載有特殊藥品自行生產(chǎn)分類(lèi)碼"At"及品種信息等。

       根據上面這段信息，應該可以看出，對于麻 醉藥品等不可委托生產(chǎn)的特藥產(chǎn)品的MAH，如果要轉讓?zhuān)\作模式是At-At的轉讓模式。

       問(wèn)題07-MAH是否需要定期遷移紙質(zhì)和電子數據并歸檔到自己的辦公地點(diǎn)？

       討論：這項要求應該不是官方硬性要求，但是基于風(fēng)險評估的原則，這樣做是推薦建議。

       2023年10月，NMPA發(fā)布《國家藥監局關(guān)于加強藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)監督管理工作的公告》（2023年第132號）提到：

       （十五）受托生產(chǎn)企業(yè)應當嚴格執行質(zhì)量協(xié)議和委托生產(chǎn)協(xié)議，積極配合持有人的現場(chǎng)審核和抽查檢驗，開(kāi)放相關(guān)場(chǎng)所或者區域，提供真實(shí)、有效、完整的文件、記錄、票據、憑證、電子數據等相關(guān)材料。

       然而，現實(shí)工作和市場(chǎng)競爭是充滿(mǎn)風(fēng)云變幻的。一旦合作關(guān)系破裂，MAH將會(huì )面臨對過(guò)去技術(shù)數據失控的風(fēng)險。

       問(wèn)題08-MAH法定代表人變更后，是否應該及時(shí)完成登記？

       討論：

       根據2020版《藥品生產(chǎn)監督管理辦法》要求，MAH法定代表人變更后，應該及時(shí)完成登記。

       2023年12月，河北藥監局公布處罰案例：安國某藥業(yè)有限公司未按《藥品生產(chǎn)監督管理辦法》規定辦理藥品生產(chǎn)許可證變更登記，罰款20000元。

       總結

       中國法規體系龐大，內容多而且復雜纏繞。如果某公司想成為中國MAH，必須招募負責任的工作人員，建立完善體系，持續規范運營(yíng)。上面建議希望可以為各MAH負責團隊提供借鑒。       

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       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。