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寫(xiě)這篇文章之前問(wèn)大家一個(gè)問(wèn)題，各位制藥同行單位的藥品在經(jīng)過(guò)一系列研發(fā)、臨床、工藝放大、工藝驗證并成功上市后，生產(chǎn)工藝流程我們是不是就不敢動(dòng)了？或者說(shuō)輕易不動(dòng)，因為任何變動(dòng)都需要按照“變更”流程進(jìn)行控制，必須拿出充足的證據證明不影響產(chǎn)品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，甚至某些制藥人考慮更多的是“合規”，而不是提高產(chǎn)量和降低成本，而不想為了提升產(chǎn)品質(zhì)量而進(jìn)行工藝提升。
當然每個(gè)行業(yè)都有每個(gè)行業(yè)的特點(diǎn)，不能說(shuō)是“缺點(diǎn)”。在這個(gè)大背景下，制藥人開(kāi)展工作大多都是圍繞“事”來(lái)做。工藝的變動(dòng)是會(huì )引發(fā)驗證活動(dòng)的。當進(jìn)行商業(yè)化生產(chǎn)后，任何可能對產(chǎn)品質(zhì)量有影響的變動(dòng)或者叫變更，都需要進(jìn)行工藝再驗證。
工藝驗證是有記錄證據證明藥品生產(chǎn)和包裝工藝能夠持續生產(chǎn)出符合既定質(zhì)量標準和質(zhì)量屬性的產(chǎn)品的過(guò)程。是保證藥品安全性和有效性的重要方式之一，一般來(lái)說(shuō)在產(chǎn)品上市前要進(jìn)行連續成功的三批工藝驗證批。第二點(diǎn)工藝驗證也是一項持續性的工作，需要收集并評估從產(chǎn)品研發(fā)、商業(yè)化生產(chǎn)工藝確認，到獲準上市后日常商業(yè)化生產(chǎn)中的持續 工藝確認的數據，使工藝處于受控狀態(tài)。
工藝驗證的作用有很多。首先它有助于確定在生產(chǎn)高質(zhì)量產(chǎn)品過(guò)程中，可能出現的最差情況和風(fēng)險，有助于調查工藝生產(chǎn)過(guò)程中的偏差，通過(guò)工藝驗證可以對工藝設備進(jìn)行深入研究和了解，在工藝驗證后，不符合監管的風(fēng)險降至最低，經(jīng)過(guò)驗證的工藝驗證，產(chǎn)品在生產(chǎn)過(guò)程中可能僅需要很少的中間質(zhì)量檢測，通過(guò)對工藝進(jìn)行驗證，批間差異降至最低，減少返工的機率，提高產(chǎn)能。所以說(shuō)工藝驗證是確保產(chǎn)品質(zhì)量始終如一的必要步驟。
一次成功的工藝驗證通常要成功完成連續3批，3批次驗證批產(chǎn)品的工藝參數、中間體和成品質(zhì)量檢測、收率和物料平衡等數據匯總，形成工藝驗證文件進(jìn)行提交，用以支持產(chǎn)品的上市申請。那么怎樣算是連續三批次？關(guān)于這個(gè)三批的討論，我們經(jīng)常會(huì )看見(jiàn)，中間可以插入其他產(chǎn)品嗎？這個(gè)問(wèn)題在國家審核查驗中心CFDI的問(wèn)答里多次被問(wèn)到，各省局也有一些解釋。主要可以總結為以下幾點(diǎn)：
1)連續三批一般是指批號連續的三批，在一段時(shí)間內完成，以避免人員、氣溫等因素造成差異。
2)三批產(chǎn)品中間有特殊情況插入其他產(chǎn)品，一般也可以算作連續三批（如DDFD，DFDD，DFDFD）。
3)連續做了四批挑選其中三批（如DDDD）一般是不可取的。
4)首次驗證一般中間不穿插其他產(chǎn)品的生產(chǎn)。
5)首次驗證中，應當完成一批次并通過(guò)驗證，基于對之前數據的分析再開(kāi)展后續批次的驗證。
工藝驗證過(guò)程中通常需要比在常規生產(chǎn)中進(jìn)行更多的取樣和監控，以更好地確認工藝性能及確證產(chǎn)品質(zhì)量的一致性，從而建立常規取樣和對特定產(chǎn)品及工藝的監測水平和頻率。以下就口服固體制劑注冊申報中提供的工藝驗證資料常見(jiàn)問(wèn)題進(jìn)行分析，并提出建議。
工藝驗證實(shí)施前需要完成的項目這個(gè)根據GMP及其附錄和相關(guān)法規，要形成我們內部的工藝驗證的規定。同步驗證有助于工藝持續生產(chǎn)出高質(zhì)量的產(chǎn)品，并有助于發(fā)現正常生產(chǎn)期間出現的問(wèn)題。
工藝驗證方案起草人要對產(chǎn)品工藝有足夠的認識，研發(fā)轉移至生產(chǎn)的產(chǎn)品的工藝驗證由研發(fā)工藝開(kāi)發(fā)人員及生產(chǎn)單位工藝員共同起草（涉及變更的也有雙方共同起草）。
日常商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品的工藝驗證由生產(chǎn)生工藝負責人起草。工藝驗證開(kāi)始前的先決條件確認包括但不限于關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數與驗證相關(guān)文件要確認是否現行版本（包括工藝規程、各工序SOP，所有記錄（批生產(chǎn)記錄，批檢驗記錄、清潔記錄，設備運行記錄等）、質(zhì)量標準，檢驗操作規程）。廠(chǎng)房設施、系統和設備的驗證或確認（包括計量器具的校準或檢定，檢驗儀器的確認及產(chǎn)品分析方法驗證或確認）已完成。參與工藝驗證執行的所有人員的培訓已經(jīng)完成（無(wú)菌制劑要完成人員進(jìn)入無(wú)菌區的更衣確認），驗證負責人負責組織工藝驗證的培訓，起草人負責對方案進(jìn)行培訓。
工藝驗證中所用物料，包裝材檢驗合格并放行（如：操作間和設備及現場(chǎng)環(huán)境滿(mǎn)足工藝要求）。公用系統滿(mǎn)足工藝要求（工藝用水，空氣、氮氣及凈化系統檢測結果合格）。
驗證的實(shí)施，工藝驗證按批準的驗證方案逐項落實(shí)，生產(chǎn)車(chē)間負責人做好工作計劃的人員分配，工藝員及QA做好驗證過(guò)程數據收集、中間產(chǎn)品和成品的取樣以及記錄整理分析，跟蹤中間體控制情況，做好驗證過(guò)程的變更及偏差處理。
工藝驗證結束后，無(wú)論是通過(guò)驗證還是通過(guò)驗證，都要起草工藝驗證報告，失敗也要總結教訓，建議由車(chē)間技術(shù)員起草，關(guān)鍵工藝參數統計分析由技術(shù)員來(lái)做，中間產(chǎn)品及成品指標由QC統計分析，技術(shù)人員對全部的驗證記錄進(jìn)行系統總結，給出結論。質(zhì)量負責人及生產(chǎn)負責人會(huì )審并批準驗證報告。
工藝再驗證是重復最初驗證工作的任何部分包括對現有的性能數據進(jìn)行調查性審查，對于維持生產(chǎn)工藝的驗證狀態(tài)至關(guān)重要，啟動(dòng)再驗證的原因包括，產(chǎn)品生產(chǎn)場(chǎng)地轉移，生產(chǎn)工藝發(fā)生變更，批量的增加或減少，或連續出現批次不符合產(chǎn)品質(zhì)量標準，值得注意的是，工敢驗證是一個(gè)持續的過(guò)程，應定期進(jìn)行審查和更新，確保工藝能夠持續生產(chǎn)出質(zhì)量穩定的產(chǎn)品。所以說(shuō)制藥工藝驗證非常重要，可確保生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量，有助于在生產(chǎn)高質(zhì)量產(chǎn)品的過(guò)程中工藝參數控制是合理的。
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