4月17日，中國國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)公示信息顯示，堯唐生物（YolTech Therapeutics）研發(fā)的1類(lèi)新藥YOLT-101注射液臨床試驗申請獲正式受理。通過(guò)CDE官網(wǎng)信息查詢(xún)確認，此次申報為該產(chǎn)品在中國首次提交IND申請。
1. YOLT-101注射液的創(chuàng )新性和療效
家族性高膽固醇血癥（FH）是一種常染色體（共）顯性遺傳病，其發(fā)病機制與低密度脂蛋白受體（LDLR）介導的肝臟LDL代謝相關(guān)基因發(fā)生致病性突變密切相關(guān)。臨床特征主要表現為血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平顯著(zhù)升高，以及皮膚/腱黃色瘤的出現。
目前針對這種遺傳病的治療手段包括生活方式調整、降血脂藥物治療、脂蛋白血漿置換及肝移植手術(shù)等。其中，降血脂藥物是最主要的治療方式。臨床對家族性高膽固醇血癥患者常采用他汀類(lèi)藥物、依折麥布聯(lián)合PCSK9抑制劑的三聯(lián)療法，但現有治療手段下，患者仍面臨療效不佳、藥物副作用、需終身用藥導致依從性差等諸多挑戰。
YOLT-101注射液是堯唐生物在研的一款靶向PCSK9基因的體內堿基編輯藥物。其采用腺嘌呤堿基編輯器YolBE®與新型脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送系統。有別于傳統CRISPR/Cas9技術(shù)依賴(lài)的DNA雙鏈斷裂機制，YolBE®能夠在避免DNA雙鏈斷裂的情況下完成單堿基精確編輯。
圖注：YOLT-101的作用原理（來(lái)源：堯唐生物）
通過(guò)臨床前研究驗證，該技術(shù)在顯著(zhù)降低染色體異常及脫靶風(fēng)險的同時(shí)，展現出優(yōu)異的基因組編輯安全性。這種安全性?xún)?yōu)勢使其在心血管疾病等常見(jiàn)病癥的治療中更具應用潛力。
研究者發(fā)起的臨床研究（IIT）數據顯示，YOLT-101表現出良好的安全性及耐受性。截至2025年1月31日，各劑量組均未出現嚴重不良事件（SAE）、劑量限制性毒性（DLT）事件，亦無(wú)達到CTCAE v5.0標準≥3級的不良事件，且無(wú)受試者因不良事件退出研究。
從療效來(lái)看，用藥后DL-C水平下降呈現明確的劑量依賴(lài)性特征。所有納入療效評估的受試者均已完成至少16周的隨訪(fǎng)觀(guān)察：中、高劑量組在給藥后第1周即出現LDL-C水平下降趨勢，至第4周時(shí)，高劑量組受試者LDL-C最高降幅接近80%，充分體現了YOLT-101注射液對家族性高膽固醇血癥患者的顯著(zhù)降血脂效果。
2. 體內基因編輯藥物的巨大潛力
體內基因編輯藥物正憑借其“一次治療、長(cháng)期有效”的獨特優(yōu)勢，重塑人類(lèi)對遺傳疾病的治療認知。堯唐生物聚焦于研發(fā)基于mRNA-LNP遞送系統的體內基因編輯藥物。公司依托多個(gè)技術(shù)創(chuàng )新平臺，成功開(kāi)發(fā)出新一代基因編輯器YolCas™與堿基編輯器YolBE®，并自主研發(fā)出具有知識產(chǎn)權的新型脂質(zhì)納米顆粒YOL-LNPs®，顯著(zhù)提升了體內遞送效率。
圖注：堯唐生物核心技術(shù)路徑YOL-LNPs®實(shí)現體內編輯，遞送效率高于行業(yè)基準數倍（來(lái)源：堯唐生物）
這種DNA層面的永久性干預，不僅突破了現有藥物依賴(lài)持續給藥的局限，更開(kāi)啟了從“對癥治療”到“對因治愈”的醫學(xué)革命。堯唐生物首個(gè)針對轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR）的體內基因編輯藥物于2024年3月獲CDE批準開(kāi)展臨床試驗，并于2024年6月完成首例患者入組，這標志著(zhù)國內首個(gè)由LNP介導的體內基因編輯藥物正式進(jìn)入臨床階段。
圖注：堯唐生物的研發(fā)管線(xiàn)（來(lái)源：堯唐生物）
2024年8月27日，堯唐生物與信立泰正式簽訂協(xié)議，就其自主研發(fā)的PCSK9靶點(diǎn)堿基編輯藥物YOLT-101在中國內地的開(kāi)發(fā)及商業(yè)化達成合作，總交易金額近10.35億元人民幣。
當前全球范圍內僅有少數企業(yè)進(jìn)入基因編輯治療的臨床階段，中國企業(yè)通過(guò)技術(shù)創(chuàng )新與資本賦能，已在體內基因編輯賽道躋身國際第一梯隊。隨著(zhù)臨床研究的推進(jìn)，這類(lèi)藥物有望逐步解決遺傳病、代謝病等領(lǐng)域的未滿(mǎn)足醫療需求，展現出覆蓋千萬(wàn)患者的巨大市場(chǎng)價(jià)值與技術(shù)輻射潛力。
結語(yǔ)
IYOLT-101注射液ND申請獲CDE受理，是中國體內基因編輯藥物研發(fā)的重要突破。其依托YolBE與LNP技術(shù)實(shí)現單堿基精準編輯，臨床前及臨床研究顯示YOLT-101可顯著(zhù)降低LDL-C水平，且安全性高。它為家族性高膽固醇血癥患者帶來(lái)新的選擇，這也預示著(zhù)“一次治療”模式正在逐步邁向現實(shí)，前景廣闊。
參考來(lái)源：
1. 堯唐生物官網(wǎng)
2. CDE官網(wǎng)
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