近日，CDE官網(wǎng)顯示，復宏漢霖/億勝生物的貝伐珠單抗眼內注射液（HLX04-O）申報上市。HLX04-O是一款重組抗血管內 皮生長(cháng)因子（VEGF）人源化單抗，HLX04-O的入場(chǎng)，使本就處于紅海的眼底治療市場(chǎng)混戰更加激烈。目前，這一市場(chǎng)的格局也在發(fā)生重塑。
VEGF與眼底疾病
隨著(zhù)全球老齡化加劇、生活方式變化、電子產(chǎn)品的普及等，眼科疾病的患者和市場(chǎng)正在逐年增加，用藥需求不斷提升。其中年齡相關(guān)性黃斑變性（wAMD）、糖尿病性黃斑水腫（DME）、視網(wǎng)膜靜脈阻塞（RVO）以及脈絡(luò )膜新生血管（CNV）這四種視網(wǎng)膜疾病，是影響視力的主要原因，也是最常見(jiàn)的眼底疾病。
VEGF（血管 內皮生長(cháng)因子）作為一類(lèi)在細胞生長(cháng)、血管生成和血管通透性調節中發(fā)揮關(guān)鍵作用的蛋白質(zhì)家族，它在體內誘導血管新生，并能夠促進(jìn)血管滲漏，增加血管的通透性。VEGF在眼部過(guò)度表達可誘導異常的新生血管形成，血管通透性增加，加劇滲漏。因此，抗VEGF藥物成為了治療眼底疾病的有效手段。
抗VEGF藥物持續迭代，市場(chǎng)格局不斷重塑
抗VEGF藥物在眼科的應用要從貝伐珠單抗說(shuō)起，該藥是一款靶向VEGF的人源化單克隆抗體IgG1，由基因泰克研發(fā)，于2004年獲FDA批準上市，用于晚期轉移性結直腸癌治療。很快，醫學(xué)界就出現了貝伐珠單抗超適應癥治療wAMD的案例。
2006年，基因泰克/諾華研發(fā)的雷珠單抗獲FDA批準上市，成為首個(gè)獲批用于wAMD治療的抗VEGF單抗。與貝伐珠單抗相比，雷珠單抗的分子量更小，結構更精練，安全性更高。上市后其售價(jià)是貝伐珠單抗的幾十倍，并且迅速占據市場(chǎng)，年銷(xiāo)售額高達數十億美元。
但是很快勁敵出現。2011年，再生元/拜耳研發(fā)的抗VEGF單抗阿柏西普（Eylea）獲批上市，用于wAMD的治療。上市后，阿柏西普迅速搶占雷珠單抗的市場(chǎng)份額，從2015年開(kāi)始反超雷珠單抗，2022年其銷(xiāo)售額達到了96.47億美元，2023年雖略有下滑，但仍維持在90億美元以上。
就在阿柏西普大殺四方之時(shí)，2022年，羅氏推出雙特異性抗體法瑞西單抗（Vabysmo）。法瑞西單抗能同時(shí)靶向Ang2（血管生成素-2）和VEGF-A，抑制Ang-2信號通路可改善血管穩定性并減輕炎癥，憑借這一雙重抑制機制，法瑞西單抗不僅能顯著(zhù)減少眼底滲出、穩定血管結構，還能將給藥間隔延長(cháng)至每4個(gè)月一次。
憑借卓越的有效性、患者依從性的提升以及機制上的創(chuàng )新，法瑞西單抗一上市便引爆了市場(chǎng)。2024年，銷(xiāo)售額已達到44億美元。
面對法瑞西單抗的強勢攻擊，再生元于2023年迅速推出了高劑量版本的阿柏西普（8mg，Eylea HD），將治療間隔延長(cháng)至每4個(gè)月一次。目前，阿柏西普 8 mg已在 50 多個(gè)市場(chǎng)獲批用于治療 nAMD 和DME。
緊接著(zhù)，羅氏在2024年推出了法瑞西單抗6.0mg單劑量預充式注射器版本（Vabysmo），用于治療wAMD、DME和RVO繼發(fā)黃斑水腫。這一預充針版本提前將藥液儲存在注射器中，提高了產(chǎn)品的使用便利性，減少了藥液殘留，并且可以降低二次注射污染的風(fēng)險。如今，80%的法瑞西單抗患者已轉向使用這款新劑型。
面對羅氏的窮追猛打，再生元怎能輕易言敗。據公開(kāi)資料，阿柏西普的預充式版本預計將于2025年面市。
而羅氏繼法瑞西單抗之后，又基于DutaFab技術(shù)平臺推進(jìn)了下一代Ang2/VEGF-A雙抗zifibancimig，該產(chǎn)品通過(guò)兼容港式給藥系統（PDS）的設計嘗試將治療間隔延長(cháng)至每6個(gè)月1次。
圍繞VEGF靶點(diǎn)，以羅氏、再生元為主的MNC，從長(cháng)效迭代、疾病治療需求等角度，走出了各自的成功路徑，并將眼底病治療格局不斷重塑。下半程，更多靶點(diǎn)組合以及技術(shù)路徑將涌現，誰(shuí)又能占據市場(chǎng)的制高點(diǎn)？
海內外藥企共下場(chǎng)，眼底治療進(jìn)入“持久戰”
在MNC之外，海外Biotech也在押注眼底治療市場(chǎng)。今年5月，全球臨床試驗收錄網(wǎng)站顯示，Kodiak Sciences啟動(dòng)了IL-6/VEGF雙抗藥物KSI-101（Tabirafusp Alfa）的首個(gè)III期臨床試驗（PEAK）。這是全球第二款進(jìn)入III期階段的眼科雙抗藥物。
KSI-101基于抗體生物聚合物偶聯(lián)物（ABC）平臺研發(fā)，通過(guò)抑制IL-6緩解炎癥和水腫，并且具有每6個(gè)月給藥1次的潛力。
在國內，一部分企業(yè)主要集中在仿制藥開(kāi)發(fā)層面，尤其是隨著(zhù)阿柏西普關(guān)鍵專(zhuān)利到期，更多中國藥企參與其中。不過(guò)信達、榮昌生物等則選擇創(chuàng )新競爭。
信達開(kāi)發(fā)了靶向VEGFR和人補體受體1（CR1）的融合蛋白依莫芙普，該藥N端為VEGF結合域，能夠抑制血管內皮細胞的生存、增殖，從而抑制血管新生；C端為補體結合域，能夠通過(guò)特異性結合C3b和C4b，減輕補體活化介導的炎癥反應。目前在nAMD的治療臨床試驗已完成II期研究。
榮昌的RC28是全球首 創(chuàng )VEGF/FGF雙靶點(diǎn)融合蛋白，通過(guò)同時(shí)抑制VEGF和成纖維細胞生長(cháng)因子-2（FGF-2）通路，展現出優(yōu)異的臨床療效。目前，RC28正在進(jìn)行頭對頭阿柏西普的DME適應癥III期研究。8月19日，榮昌生物再次發(fā)布好消息，將RC28在大中華區、韓國、泰國、越南、新加坡、菲律賓、印度尼西亞及馬來(lái)西亞的權益授權給百年眼科巨頭參天制藥。榮昌生物將獲得2.5億元預付款，以及若干里程碑付款等，協(xié)議總金額為12.95億元。參天制藥的入局，給這個(gè)本就競爭激烈的賽道再添一把火。
傳統藥物之外，創(chuàng )新還在繼續。由于眼部是一個(gè)相對封閉的環(huán)境，具有免疫豁免特性，且眼睛體積小，病毒用量低，再加上許多眼科疾病由單基因突變引起，因此眼科疾病是基因治療的理想選擇。
目前眼科領(lǐng)域有80多條在研基因治療管線(xiàn)，進(jìn)展最快的是艾伯維的ABBV-RGX-314（surabgene lomparvovec，sura-vec），該療法以 AAV8為載體，包含一段編碼抗VEGF單抗片段的基因序列。在II期研究中，針對wAMD的II期RGX-314-2103研究顯示，14例患者接受高劑量ABBV-RGX-314（1.3x1011GC/眼，視網(wǎng)膜下注射）治療6個(gè)月后，最佳矯正視力（BCVA）評分增加了8.6個(gè)字母。今年6月，艾伯維啟動(dòng)了ABBV-RGX-314的首個(gè)III期臨床試驗。
從單抗到雙抗再到基因療法，眼底疾病治療一直在上演持久戰。雙抗和緩釋給藥系統在單抗基礎上完成了效率迭代，基因療法則將打破傳統治療局限，有可能使患者擺脫定期注射的煩惱。眼底疾病治療早已是兵馬混戰，最后能立足的，唯有那些專(zhuān)注于對疾病本質(zhì)的不斷深挖，真正解決患者痛點(diǎn)的探索者。
參考來(lái)源：
1.CDE官網(wǎng)、clinicaltrials網(wǎng)站
2.FDA approves Roche’s Vabysmo prefilled syringe for three leading causes of vision loss.
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